1935年年底，日軍策動華北宣布“自治”，成立所謂“冀察政務委員會”，其侵華野心進一步暴露。一時間，華北危急，北平危急！

面對日軍的步步逼近，清華學生發(fā)起了愛國、抗日的一二?九運動，而此時的清華領導者們，則在尋求另一條圖存之路——南遷。

就從這一年的冬天開始，清華大學逐漸將一些重要圖書和科學儀器秘密轉移到漢口，以期將來能夠方便地運到新的校址去。顧毓琇和葉企孫共同承擔了這一艱難的任務。由于擔心轉移之事暴露，所有的遷移必須嚴格保密，運輸?shù)姆绞胶吐肪€也都要小心籌劃，以免遭到攔截封鎖。顧毓琇為此做了周密的安排。他找到了自己在麻省理工學院時的同學、時任平綏鐵路局局長的沈昌，讓他幫忙安排輸出事宜，又組織得力人員，于夜半時分將書籍和儀器悄悄在清華附近的火車站裝車。一番緊鑼密鼓的運作之下，這些重要的書籍、儀器終于躲過了日軍偵察，從北平安然運抵漢口。

與此同時，時局愈發(fā)緊張了。隨著日軍鐵蹄日益南下，遷移之事，已迫在眉睫。

承憲康：當時的國民政府把一些社會知名人士邀請去開“廬山談話會”，梅校長、顧先生幾位老先生都去了。這個會議中決定要抗戰(zhàn)。這時候顧先生跟梅校長就一起決定，第一步要把清華遷到長沙。

1937年7月7日，七七事變爆發(fā)；7月29日，北平淪陷。時不我待，清華師生迅速南遷長沙。在那里，新的校舍已經(jīng)準備好了。

顧宜凡：在搬過去之前，先要看校址，我祖父曾經(jīng)陪張伯苓（時任南開大學校長）去考察過，校址是他們決定的。

南遷到長沙的清華、北大、南開三所大學，于8月奉國民政府教育部之令，合并為長沙臨時大學。顧毓琇在自己的文字中記錄了在長沙開學的經(jīng)歷：“我們必須聯(lián)合起來堅持抗戰(zhàn)。9月初，我陪梅校長到湖南長沙，準備接收來自華北地區(qū)的北大、清華、南開三所高校的師生，并為他們提供食宿。我們借了長沙圣經(jīng)學院供臨時大學師生使用，這里可免遭日軍空襲。”

10月25日，臨時大學正式成立；11月1日，正式開課。這所大學遍集三校名師，又廣泛邀請各界名人來給學生演講，號召大家堅持學習、堅持抗日。但戰(zhàn)火迅速蔓延，長沙面臨的形勢也日漸嚴峻。在僅僅開辦了一個學期之后，長沙臨時大學決定西退昆明，于昆明正式成立西南聯(lián)合大學。

顧宜凡：在這之前，他們考慮過學生怎樣從長沙到昆明。聞一多跟我祖父有過徹夜的長談，他們建議大家還是徒步行軍從長沙到昆明。

師生們分三路向昆明進發(fā)了，但顧毓琇卻被留了下來。因為就在此時，戰(zhàn)時國民政府改組，無黨無派的顧毓琇被指定出任國民政府教育部政務次長。