1922年6月，馬敘倫經(jīng)蔡元培和李大釗推薦，出任浙江省教育廳長，立志激濁揚清，改革教育事業(yè)。不久，馬敘倫又應邀出任王寵惠“好人政府”的教育次長，但僅過了兩個月，“好人政府”即告倒臺，馬敘倫隨即辭職，重回北大任教。1923年下半年，孫中山在中共的幫助下醞釀改組國民黨，馬敘倫因有同盟會的歷史淵源，于是登記加入了國民黨。1924年1月，國民黨“一大”召開后，成立了負責北方各省黨務工作的北京執(zhí)行部，由李大釗擔任組織部長，馬敘倫擔任宣傳部長，共同為實現(xiàn)國民革命而努力。1924年10月，馮玉祥發(fā)動“北京政變”，成立了以黃郛為首的攝政內閣，馬敘倫再次被任命為教育次長。不久，段祺瑞組成臨時執(zhí)政府，馬敘倫原想離去，但因李大釗認為“教育部關系重大，我們不應放棄”，遂決定留任，并代理部務。在此期間，教育部突然接到密件，內引內務部的情報說，“共產(chǎn)黨首領李壽常在各?；顒印保逃狂R上查辦。馬敘倫立刻意識到“李壽常”即“李守?！保ɡ畲筢撟质爻＃┑闹C音，便甘冒風險把此件壓下不辦，并立即通知李大釗迅速轉移，使之脫險。

1925年3月，馬敘倫辭去教育次長職務，重返北大任教。1928年10月，馬敘倫應蔣夢麟之邀，又曾一度出任國民黨政府教育次長，但因不滿國民黨的“以黨代政”和人治的做法，于1929年冬去職。1930年，國民黨對黨員進行重新登記審查，馬敘倫沒有參加登記，結果失去了國民黨黨籍，成為了一個無黨派人士。

1935年，“一二·九”運動爆發(fā)后，為了進一步推動抗日救亡運動的發(fā)展，馬敘倫與北平各校的愛國教授發(fā)起成立了北平文化界救國會，并被推舉為主席。當時，上海文化界救國會以馬相伯為首，北平文化界救國會為馬敘倫為首，時人傳誦“南北救國，唯馬首是瞻”，一時成為佳話。

1937年，盧溝橋事變后，馬敘倫南下上海，暫居法租界。但很快淞滬會戰(zhàn)爆發(fā)，上海亦告淪陷。馬敘倫因為病體拖累，未能及時逃離上海，生活來源無著。當時，他的昔日同學和盟兄湯爾和，正在北平以漢奸王克敏為首的所謂“中華民國臨時政府”擔任議政委員會委員長和教育總長，特派專人持其親筆信南下上海，邀請馬敘倫擔任北京大學校長。馬敘倫見信后，慨然表示，“我是為了堅持抗日救國而被迫離開北大的，現(xiàn)在國難深重，我怎能到日本人刺刀下去當北大校長？請你轉告湯先生，我是絕對不去的，我也不寫回信了”。兩人從此“斷交”。

馬敘倫的一位朋友，當年的北平文化界救國會副主席、時任廣西大學校長的白鵬飛，曾來函聘他去任教。但他終因疾病纏身，不任舟車勞頓，未能前往。為了避免上海日寇漢奸的注意，馬敘倫更名鄒華孫，鄒是其母姓，華孫則是取意中華民族之子孫，以示絕不忘本。從此，馬敘倫蓄起長髯，隱居斗室，埋頭著述，夜以繼日地從事傳統(tǒng)語言文字學研究工作。