21日上午9時(shí)，上海市民代表會(huì)議執(zhí)委會(huì)常委召開(kāi)緊急會(huì)議，決定由會(huì)議主席汪壽華宣布：3月21日中午12時(shí)起實(shí)行總同盟罷工、罷課、罷市，以響應(yīng)黨軍對(duì)封建軍閥之殘余勢(shì)力下總攻擊。

當(dāng)時(shí)，在上海的敵方兵力有警察2000人，直魯軍約3000人。起義力量方面有工人糾察隊(duì)3000人左右，其中有武裝的150人。

3月21日中午12時(shí)，總罷工按時(shí)實(shí)現(xiàn)。按周恩來(lái)預(yù)先所作的規(guī)定，四郊幾處大工廠(chǎng)的汽笛同時(shí)長(zhǎng)鳴。上海125萬(wàn)工人中，參加罷工的有80萬(wàn)人。罷工者按照計(jì)劃涌向街頭，一小時(shí)內(nèi)趕到指定地點(diǎn)集合，然后舉行同時(shí)的、到處的、突然的襲擊敵人。在租界以外的七個(gè)區(qū)域里，少數(shù)武裝工人在前，廣大群眾在后，起義開(kāi)始了。陸續(xù)不斷的槍炮聲和群眾激昂的口號(hào)聲交織一起，震動(dòng)了整個(gè)大上海。復(fù)旦、暨南、同文、南洋、光華、上海大學(xué)等20余校學(xué)生罷課后，有1270多名學(xué)生，組織254個(gè)宣傳隊(duì)，到南市、閘北、江灣、吳淞、公共租界等地區(qū)進(jìn)行了大規(guī)模的宣傳。有些學(xué)生還直接參加了戰(zhàn)斗。

在前線(xiàn)負(fù)責(zé)指揮的是周恩來(lái)和趙世炎。

前線(xiàn)總指揮部設(shè)在寶山路橫浜橋南的商務(wù)印書(shū)館職工醫(yī)院內(nèi)（橫浜橋是一條馬路下很小的橋，架在污水河上；這個(gè)職工醫(yī)院現(xiàn)仍是醫(yī)院）。當(dāng)天清晨，周恩來(lái)和趙世炎一起來(lái)到總指揮部。據(jù)當(dāng)時(shí)在場(chǎng)的人回憶，周恩來(lái)穿了一身灰布棉袍，頭戴一頂鴨舌帽，圍了一條深灰色圍巾，西裝褲子黑皮鞋，完全是一個(gè)地下工作者的形象。他在總指揮部的西廂房里，因?yàn)槊β?，反而不顯緊張。桌上擺了一張上海市區(qū)的大地圖，趙世炎和他不時(shí)伏下身子，指指點(diǎn)點(diǎn)地商量著。房門(mén)不時(shí)被推開(kāi)，外面進(jìn)來(lái)的聯(lián)絡(luò)員有請(qǐng)示的，有匯報(bào)的，個(gè)個(gè)形色匆匆。“世炎，你在這里盯著，我到現(xiàn)場(chǎng)去看看?！遍T(mén)外停了一輛汽車(chē)，周恩來(lái)坐上去，往返于火車(chē)站、東方圖書(shū)館、商務(wù)印書(shū)館三路，指揮戰(zhàn)斗。