不久，周恩來(lái)為踐行中國(guó)革命走巴黎公社、十月革命道路的思想，受黨的委派領(lǐng)導(dǎo)了南昌起義，參加策劃廣州起義，并受命在上海參加黨中央的領(lǐng)導(dǎo)工作。在李立三、王明“左”傾冒險(xiǎn)主義的支配下，周恩來(lái)經(jīng)受了一次又一次的挫折，開(kāi)始對(duì)中國(guó)革命走什么道路的問(wèn)題有所覺(jué)醒；與此同時(shí)，毛澤東領(lǐng)導(dǎo)了秋收起義，與朱德等同志創(chuàng)建第一個(gè)井岡山紅色政權(quán)。不久，又創(chuàng)建了中央蘇區(qū)。在這期間，毛、周二人雖無(wú)謀面的機(jī)會(huì)，但周卻給毛以很大的支持。如：

毛澤東率部轉(zhuǎn)戰(zhàn)贛南閩西期間，紅軍的環(huán)境相當(dāng)艱苦。部隊(duì)中——包括領(lǐng)導(dǎo)層中，對(duì)有些問(wèn)題的認(rèn)識(shí)出現(xiàn)了分歧。加之剛從蘇聯(lián)回國(guó)被派到紅四軍任臨時(shí)軍委書(shū)記的劉安恭的挑唆，遂促發(fā)了紅四軍黨內(nèi)關(guān)于建軍原則的一場(chǎng)爭(zhēng)論。結(jié)果，在選舉中毛澤東落選，并受到了黨內(nèi)“嚴(yán)重警告”處分。會(huì)后，毛澤東被迫離開(kāi)紅四軍領(lǐng)導(dǎo)崗位，到閩西特委指導(dǎo)地方工作。不久，毛澤東因瘧疾病倒了，但中共紅四軍前委強(qiáng)行要病中的毛澤東出席第八次代表大會(huì)。由于毛寫(xiě)了一封批評(píng)陳毅等人的信，前委再次給毛黨內(nèi)“警告”處分。就是在這樣的背景下，毛澤東在重陽(yáng)節(jié)填了一首千古絕唱《采桑子?重陽(yáng)》：

人生易老天難老，

歲歲重陽(yáng)。

今又重陽(yáng)，

戰(zhàn)地黃花分外香。

一年一度秋風(fēng)勁，

不似春光。

勝似春光，

寥廓江天萬(wàn)里霜。

遠(yuǎn)在上海的周恩來(lái)十分關(guān)注紅四軍的這場(chǎng)爭(zhēng)論。他命令時(shí)任前委書(shū)記的陳毅來(lái)上海做匯報(bào)。周在聽(tīng)了匯報(bào)之后，由陳毅根據(jù)他多次談話(huà)和中共中央指示精神代中央起草了《中共中央給紅軍第四軍前委的指示信》，并經(jīng)周恩來(lái)親自審定。在此信中，周支持了毛澤東的正確立場(chǎng)，并明確指示陳毅：要求紅四軍維護(hù)朱德、毛澤東的領(lǐng)導(dǎo)，毛澤東“應(yīng)仍為前委書(shū)記”。從此，毛澤東回到了紅四軍的領(lǐng)導(dǎo)崗位，主持召開(kāi)了中共紅四軍第九次代表大會(huì)，并寫(xiě)下了紅軍建軍的綱領(lǐng)性文件《古田會(huì)議決議）。

不久，毛澤東與朱德等同志勝利地粉碎了蔣介石的第一、二、三次“圍剿”。而時(shí)在上海的周恩來(lái)作為中央軍委書(shū)記，通過(guò)特科獲取了敵人的大量情報(bào)，為粉碎敵人的三次“圍剿”做出了特殊的貢獻(xiàn)。

周恩來(lái)于一九三一年十二月進(jìn)入中央蘇區(qū)之后，通過(guò)殘酷的戰(zhàn)爭(zhēng)實(shí)踐，逐步地改變了中國(guó)革命走巴黎公社、十月革命先占城市道路的思想。同時(shí)，也在血與火的戰(zhàn)爭(zhēng)中認(rèn)識(shí)到毛澤東同志的軍事才能。誠(chéng)如前文所述，他在寧都會(huì)議的前后冒著政治風(fēng)險(xiǎn)數(shù)度支持毛澤東。博古等人要以張聞天取代毛澤東的職務(wù)之后，他公開(kāi)提出“似無(wú)必要”。待到他自己的軍權(quán)被博古、李德取代之后，他依然在“相忍為黨”努力工作的同時(shí)，給受到更大迫害的毛澤東以支持?；蛘哒f(shuō)，他們二人心照不宣，有意或無(wú)意地相互支持，為紅軍進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移努力地工作著。請(qǐng)看如下史實(shí)：博古、李德親赴北線(xiàn)廣昌之后，留在瑞金負(fù)責(zé)中央日常工作的周恩來(lái)經(jīng)過(guò)思考，批準(zhǔn)毛澤東于四月下旬前往南線(xiàn)會(huì)昌視察并指導(dǎo)工作，為周恩來(lái)、朱德與陳濟(jì)棠談判打下了基礎(chǔ)。

毛澤東自南線(xiàn)回到瑞金之后，周恩來(lái)已經(jīng)獲悉共產(chǎn)國(guó)際同意中央紅軍進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移的指示。周恩來(lái)依據(jù)共產(chǎn)國(guó)際關(guān)于主力轉(zhuǎn)移時(shí)開(kāi)展游擊戰(zhàn)爭(zhēng)以配合的指示精神，遂以中央軍委的名義要毛澤東寫(xiě)一本關(guān)于游擊戰(zhàn)爭(zhēng)的小冊(cè)子。自然，毛澤東也深知周的用心良苦，因此，他用將近一個(gè)月的時(shí)間，寫(xiě)成了約三萬(wàn)字的《游擊戰(zhàn)爭(zhēng)》。對(duì)此，毛澤東的警衛(wèi)員陳昌奉回憶道：