哮喘成為過敏性疾病的歷史

在當前的醫(yī)學教材中，“哮喘”（支氣管哮喘的簡稱）被界定為氣道反復出現(xiàn)的喘息、氣急、胸悶、咳嗽等綜合癥狀（尤其在夜間和凌晨加重），屬于氣道慢性炎癥性疾病。它的病因被描述為“與遺傳和環(huán)境因素有關”，感染、過敏原、氣候變化、劇烈運動、情緒波動等都被視為哮喘的可能誘因。盡管如今哮喘的檢查治療方式非常豐富，很多醫(yī)院也都設有哮喘?？?，但關于它的根本原因，我們仍然處在知識的迷霧之中。正如德國過敏性疾病專家伯格曼（Karl-Christian Bergmann）所說，伴隨著醫(yī)學的發(fā)展，“用于描述哮喘發(fā)病機制的模型”越來越復雜，時至今日，哮喘的“病理生理學機制尚未被完全了解”，它的治療方式也仍“尚未完善”。這些話語在透露著科學語言的“審慎”之余，也傳達著令人無力的不確定感。作為“過敏的歷史”系列文章的主題內容之一，筆者謹以“哮喘何以成為一種過敏性疾病”為議題切入，管窺醫(yī)學史發(fā)展過程中有關過敏性疾病的知識和醫(yī)療實踐的構建與變化。

人們使用哮喘吸入器治療

 一、何謂“哮喘”？

“Asthma”（哮喘）一詞源于古希臘語，最早見于古希臘詩人荷馬于公元前8世紀或7世紀創(chuàng)作的文學作品《伊利亞特》，指體力損耗下氣喘吁吁、呼吸困難的狀態(tài)；后在部分文學、哲學作品中使用，形容憤怒、戰(zhàn)斗或被刺傷后瀕死時的粗喘、痙攣性喘息，也用以隱喻階級或政治斗爭中某一方的底氣不足。

公元前5世紀，古希臘醫(yī)生開始將哮喘一詞作為疾病名稱使用。在“西方醫(yī)學之父”希波克拉底（Hippocrates）和同時代學者的論述中，談及了哮喘的病因、癥狀、預后、療法，還述及了哮喘的地理、人口分布特點，及基于環(huán)境因素和個體差異的患病經(jīng)歷。對后世醫(yī)學產(chǎn)生重大影響的古羅馬名醫(yī)蓋倫（Claudius Galenus）將哮喘概括為體液失衡問題，認為來自大腦的黏液從氣管流入肺部，在那里凝固誘導了哮喘。這些敘述確立了“哮喘是由體液失衡導致”這一基于體液論的基礎疾病模型，在很大程度上影響了后世學者的認知?！跋薄岸俗粑薄昂粑щy”等醫(yī)學術語也在這一時期被創(chuàng)造出來，一直傳承至文藝復興時期。在相當長的時間里，歐洲醫(yī)學典籍中關于哮喘的描述都沒有理論創(chuàng)新，僅在疾病分類及療法方面有些許新的嘗試。

當然，呼吸急促、呼吸困難并非僅在古代歐洲有所記錄。中國《神農(nóng)本草經(jīng)》《黃帝內經(jīng)》中亦有關于呼吸音雜亂、咳嗽、呼吸困難等癥狀的病因和療法記錄，金元四大家之一的名醫(yī)朱丹溪將氣喘、呼吸困難等合稱為“哮喘”。這里“哮喘”的癥狀描述與歐洲的醫(yī)學史文獻記錄頗為相似。古埃及、古印度的醫(yī)療記錄中也有對類似臨床表現(xiàn)的觀察和療法記錄。

17世紀到18世紀，伴隨著解剖學、生理學等新興學科的發(fā)展，體液學說日益受到挑戰(zhàn)，醫(yī)學界愈發(fā)關注神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)的重要性，圍繞哮喘的病因、性質等問題也產(chǎn)生了許多新觀點。首先，許多醫(yī)生在臨床觀察中注意到了支氣管痙攣的存在。 生活在16世紀末到17世紀初的佛蘭芒化學家、生理學家、醫(yī)生海爾蒙特（Jan Baptist van Helmont ) 是一名哮喘病人，在多年的醫(yī)學研究和親身體會的基礎上，他最早描述了自由呼吸中的間歇痙攣（也就是支氣管阻塞）突然發(fā)作，指出哮喘可分為伴“咳嗽或吐痰”的“濕性”哮喘和喘息為主的“干性”哮喘，他還指出哮喘源于肺部，而不是頭部。在之后的一兩個世紀中，英國醫(yī)生威利斯（Thomas Willis）、費洛耶（John Floyer），蘇格蘭醫(yī)學教育家、名醫(yī)卡倫（William Cullen）等人都對哮喘的痙攣特征進行了描述，在醫(yī)學界產(chǎn)生了不小的影響。

有關“痙攣性哮喘”的爭辯隨著法國醫(yī)師雷內克（René Laennec）的發(fā)聲趨于明朗。雷內克是生活在18世紀末期、19世紀初期的法國名醫(yī)，在肺部疾病的診療方面成就斐然。他發(fā)明了聽診器并詳細描述了心肺疾病的聽診特征，極大地提升了醫(yī)生對心肺部疾病的感知能力。他明確指出學界對于“哮喘”概念的濫用，即“哮喘”的癥狀可能與多種已知疾病重合，比如許多被診斷的“哮喘”是心臟或大血管疾病造成的（后被稱為“心源性哮喘”），而“濕潤性哮喘”很多是伴有分泌物增多的氣喘或呼吸困難問題，“痙攣性哮喘”也有許多被證實是其他器質性病變引起。雷內克認為痙攣性哮喘可以作為一種獨立的疾病存在，推測哮喘本質上是一種“神經(jīng)性疾病”。他的推測在19世紀中期各種實驗結果的支撐下，顯得極為合理。如：實驗表明大多數(shù)動物的氣道在激惹狀態(tài)下會收縮、電刺激特定的神經(jīng)可引起支氣管收縮、支氣管中確實存在平滑肌等。在19世紀中期幾十年的相關論述中，英格蘭醫(yī)生、哮喘患者索爾特（Henry Salter）的觀點尤具代表性。他指出，解剖學研究已經(jīng)證明了支氣管肌纖維細胞可出現(xiàn)痙攣性收縮，有害物質刺激下的支氣管神經(jīng)興奮或反射正是哮喘的主要原因。索爾特還提出了哮喘的特異性（即，哮喘發(fā)作的本質不在于外界的特殊刺激物，而在于支氣管肌肉神經(jīng)系統(tǒng)的病態(tài)傾向，易被激發(fā)成活躍狀態(tài)）、遺傳特性及與花粉癥的密切關聯(lián)。

19世紀末、20世紀初的醫(yī)學教科書和詞典中，哮喘不僅包含痙攣性哮喘，還包括灰塵暴露引起、扁桃體腫大引起、性興奮引起、噩夢引起等十五種各類原因的“哮喘”。哮喘被認為是神經(jīng)癥，但外源性刺激在哮喘發(fā)作中的重要性也越來越受到人們重視。1931年，美國布魯克林猶太醫(yī)院過敏診所主任、后來的哮喘及相關疾病研究學會主席沃爾澤（Matthew Walzer）沮喪地表示：人們對哮喘的病因、機制看法各種各樣，它的定義和理論概念也沒有形成統(tǒng)一意見。而同為過敏領域專家的拉克曼（Francis Rackeman）則傾向于在這些亂象中真正劃定出“哮喘”的疾病概念來，他將哮喘視為疾病實體，而非癥狀。與拉克曼持有類似觀點的醫(yī)生極大地推動了兩次世界大戰(zhàn)期間對哮喘病因和機制的研究。他們持續(xù)嘗試根據(jù)患者的年齡、性別、種族、病史等來區(qū)分真正的痙攣性哮喘和其他疾病引起的哮喘，相應地，哮喘的治療也區(qū)分為緩解痙攣或針對原發(fā)疾病的對因治療。

二、被“過敏性疾病”收編

漸漸地，醫(yī)學界就哮喘的發(fā)病機理形成了兩派主流意見。一方面，許多醫(yī)生繼續(xù)支持由卡倫在18世紀提出、并由雷內克和索爾特在19世紀發(fā)展的神經(jīng)支氣管痙攣理論。另一方面，一些醫(yī)學界人士繼續(xù)堅持認為支氣管痙攣不是唯一的發(fā)病機制，甚至可能不是最主要的發(fā)病機制。他們將“支氣管炎癥”視為哮喘發(fā)作的主要原因，認可古代醫(yī)療記錄中的“濕性”哮喘、伴有分泌物產(chǎn)生的呼吸困難也是哮喘的表現(xiàn)。

由黏液狀的滲出物、杯狀細胞化生和上皮基底膜導致的細支氣管內腔阻塞在哮喘病人體內增厚。

 隨著顯微鏡和新染色技術的逐漸采用，細胞及其成分可以被更清晰地觀察。病理學研究發(fā)現(xiàn)了一些支持哮喘發(fā)作時肺部出現(xiàn)炎癥和黏液阻塞的證據(jù)。法國著名神經(jīng)病學家夏科（Jean Martin Charcot)描述了一名患支氣管炎的女性痰液中的特殊晶體，德國臨床醫(yī)生萊登（Ernst Victor von Leyden）進一步闡述了它的來源和性質，認為這些晶體可能是支氣管痙攣的原因（這種晶體后來被命名為Charcot-Leyden晶體）。幾年后，另一位德國醫(yī)生柯什曼（Heinrich Curschmann），描述了哮喘患者痰液中的螺旋結構（即Curschmann螺旋體），并表明螺旋和晶體都是在較小氣道中形成的黏液栓。隨后，在哮喘患者的痰液和血液中鑒定出嗜酸性粒細胞（一種白細胞）。Charcot-Leyden晶體和嗜酸性粒細胞之間存在明顯的相關性，證實了炎癥滲出物在支氣管哮喘中發(fā)揮關鍵作用的推測。醫(yī)學工作者開始堅信：晶體、螺旋結構形成的黏液栓等炎性滲出物在支氣管哮喘中發(fā)揮了關鍵作用。19世紀末，支氣管痙攣、黏膜炎癥兩種哮喘理論的支持者間關系持續(xù)緊張，許多專業(yè)人士開始有了中間立場，認為痙攣、炎癥在哮喘患者身上是并行、共存的過程。

同時，伴隨著臨床證據(jù)的積累，哮喘、濕疹、花粉癥越來越多地被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在同一個患者、同一個家族中。英國倫敦醫(yī)院臨床醫(yī)學名譽教授克拉克（Andrew Clark）根據(jù)觀察認為，哮喘和花粉癥、蕁麻疹類似，疾病根源在于呼吸黏膜的脆弱性，遇刺激則充血腫脹、分泌黏液。其他多位醫(yī)學專家也證實了哮喘及花粉癥的密切關聯(lián)。1892年，被稱為“現(xiàn)代醫(yī)學之父”的加拿大醫(yī)生奧斯勒（William Osler）在《醫(yī)學原則與實踐》（當時最流行的醫(yī)學教科書之一）中匯總哮喘理論時，雖然沒有否認支氣管痙攣、炎癥等理論，但也認為哮喘與花粉癥發(fā)病機制相同、只是發(fā)病地點不同，并建議進一步關注和研究。重視哮喘和花粉癥在臨床上的關聯(lián)，為哮喘以后幾十年的病因歸屬和發(fā)病機制解釋拉開了新的序幕。

1902年，法國生理學家里歇（Charles Richet）和波特爾（Paul Portier）為達到增強免疫效果、為動物注射?？舅?，卻發(fā)現(xiàn)二次注射時動物會偶爾出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀和死亡，遂引入“anaphylaxis”（過敏反應，字面意思為對毒素的免疫保護降低）一詞指代這種現(xiàn)象。四年后，奧地利兒科醫(yī)生皮奎特（Clemens von Pirquet）也注意到在兒童醫(yī)院接種常見疫苗的兒童，二次注射時反應會有不同。結合匈牙利醫(yī)生?？耍℉ungarian Béla Schick）有關血清病的觀察，皮奎特提出了“allergy”（過敏）的概念，但認為這是免疫反應過度或超敏感，而不是免疫保護降低的結果。過敏相關的異常表現(xiàn)不是由外部病原體引起，而是身體原始反應的理論并沒有立刻被學界普遍接受。但是，這種理論確實能解釋許多臨床上的表現(xiàn)，如同樣注射多次疫苗、接觸同樣花粉的條件下，少數(shù)人會特異性地出現(xiàn)一些癥狀。皮奎特建議在使人過敏的“過敏原”（allergen）這一術語下列入花粉、草莓、螃蟹等可能導致特異性反應的物質。

隨著哮喘和過敏相關的各類證據(jù)的積累，哮喘也開始逐步被歸入過敏性疾病范疇。實驗醫(yī)學、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展更是促進了過敏這一理論解釋主導哮喘的概念、疾病機制闡述和治療。1910年，美國著名生理學家梅爾策（Samuel Meltzer）基于哮喘與花粉癥的密切關聯(lián)、哮喘發(fā)作的特異性等現(xiàn)象，明確提出哮喘是過敏反應而非神經(jīng)癥。

1916年，美國學者發(fā)表研究，通過對哮喘、花粉癥、蕁麻疹和食物過敏等500多位患者進行調查，確認了過敏的遺傳性，這在一定程度上解釋了臨床中哮喘患者何以常在同一家庭中出現(xiàn)。1921年，研究證明過敏反應是由特定抗體介導的，后又有研究揭示了肥大細胞脫顆粒在過敏反應中釋放組胺和其他炎癥介質的作用。這些研究為開發(fā)和評估針對花粉癥、哮喘等過敏性疾病的新療法提供了理論指導，也為跨國醫(yī)藥公司投入資源開發(fā)、營銷新的藥物提供了動力。在整個19世紀，化學家、藥劑師、小型藥房等一直在生產(chǎn)治療哮喘的藥物和吸入設備，但其影響、盈利都比較小。伴隨著哮喘被視為過敏性疾病，脫敏治療、抗組胺藥、抗炎藥等新療法紛紛登場。

1911年，英國細菌學家諾恩（Leonard Noon）、弗里曼（John Freeman）等人在《柳葉刀》發(fā)文介紹了脫敏療法對花粉癥患者的令人欣喜的療效。數(shù)年后弗里曼進一步改進了脫敏方案，并與美國帕克制藥公司（Parke, Davis & Company，曾是美國極具影響力的制藥公司，后被輝瑞收購）簽訂了利潤豐厚的協(xié)議，來營銷其“脫敏療法”及相關產(chǎn)品。同時，弗里曼還提出將該療法拓展應用于其他過敏性疾病，如通過小劑量植物制劑治療植物過敏性哮喘、接種細菌疫苗治療支氣管炎相關的哮喘、以灰塵或動物皮屑提取物治療接觸這些物質導致的哮喘等，以達到預防哮喘發(fā)作的目的。這種設想對正為哮喘患者苦苦尋求良方的臨床醫(yī)生極具吸引力，制藥公司也迅速跟進為這一設想提供支持。在20世紀初的幾十年內，帕克、馬爾福得公司（H. K. Mulford Company）、雅培實驗室等醫(yī)藥公司紛紛入場，做過敏原測試、脫敏治療等產(chǎn)品的銷售。過敏性哮喘中涉及的細胞間作用機制和炎癥過程的新解讀、哮喘患病人數(shù)的持續(xù)增加，使得商業(yè)界對新型抗哮喘藥物這一市場的興趣大大增加，尤其是禮來、拜耳等大型藥企投入大量研發(fā)資金，麻黃提取物、抗膽堿能和腎上腺素能藥物、甲基黃嘌呤、類固醇、抗組胺藥等陸續(xù)上市。

1959年美國某雜志上針對哮喘患者的曼陀羅花香煙（含阿托品）廣告

同期，哮喘、花粉癥患者數(shù)量和研究水平較高的英國、美國為進一步研究哮喘和過敏疾病的發(fā)病機制、治療方法，率先建立實驗室及專門團隊開展相關研究，并開辦了過敏、哮喘專門診所。類似模式逐漸擴展到歐洲、大洋洲等多個國家，這更便于過敏機制支持下誕生的藥物、療法在哮喘患者身上使用，獲得臨床證據(jù)。如1927年英國建立的哮喘研究理事會（Asthma Research Council），1923年美國成立的西海岸花粉癥、哮喘及過敏性疾病研究會（Western Society for the Study of Hay Fever, Asthma and Allergic Diseases），1925年東海岸多位著名過敏癥專家成立的哮喘及相關疾病研究會（Society for the Study of Asthma and Allied Conditions，后與前者合并），多從過敏機制入手探究哮喘問題。

脫敏療法、抗組胺藥等在哮喘和花粉癥患者中的大規(guī)模使用，也得益于專門針對過敏和哮喘問題的診所增加。盡管沃爾澤等人警告不要僅以過敏來解釋哮喘，但過敏理論在實驗醫(yī)學、臨床醫(yī)學中的發(fā)展仍勢不可擋。20世紀中葉，致病因素多樣、機制不甚明朗的復雜疾病哮喘逐漸成為新興過敏領域專家們最關注的重點。在基礎理論、專業(yè)協(xié)會、臨床診療等維度，哮喘都逐漸被“拉進”過敏性疾病的領地。

不過，哮喘歸入過敏性疾病的過程也并非一帆風順。雖然過敏專家、制藥行業(yè)基于抗過敏藥物、脫敏療法對花粉癥的有效性，對抗組胺藥、脫敏治療于哮喘的潛在療效十分樂觀，但不斷積累的臨床試驗證據(jù)卻越來越表明：抗組胺藥、脫敏治療在哮喘中用途有限。同時，在發(fā)病機制的闡釋和研究方面，哮喘患者如何被致敏、致敏物的確切性質、如何在臨床展示和評估患者敏感性的問題持續(xù)存在。尤其是，由美國過敏學家沃克（Isaac Walker）引入的皮膚過敏性測試在哮喘患者中常常是陰性的，更是引起許多臨床工作者懷疑哮喘源于過敏的理論正當性。

另外，伴隨著20世紀現(xiàn)代醫(yī)學在全球的擴張，哮喘研究的范圍擴大，世界各地哮喘研究中心和組織收集的哮喘病例展示出哮喘更為復雜的面貌。20世紀30年代印度的許多病例研究表明，與歐美等國的病例報告不同，他們的哮喘很少由過敏引起或與過敏相關，反而多繼發(fā)于呼吸道細菌感染。不同地域、不同種族、不同環(huán)境的哮喘患者似有不同的原因，或不同的病理學表現(xiàn)。這些現(xiàn)象不斷提醒研究人員，有關哮喘的解釋，可能是如舊時所說的一組多種原因引起的癥狀，而不是單一病因如全由過敏導致的疾病實體。

20世紀60年代，流行病學證據(jù)表明哮喘的患病率、死亡率顯著上升，尤其在英國、美國等地區(qū)。研究人員注意到除環(huán)境污染等外界因素變化的可能原因外，死亡率升高與使用“含有交感神經(jīng)激動劑”的加壓噴劑有密切關聯(lián)。后來研究證明，這是由于該制劑存在明顯的心臟副作用。隨著20世紀50年代末計量吸入器的使用，高劑量吸入支氣管擴張劑治療變得更為頻繁。1967年，藥物安全委員會對此類制劑發(fā)出警告，次年該制劑被禁止向公眾銷售后英國的哮喘死亡率迅速下降。這也為藥物或療法在哮喘患者中的試用和持續(xù)監(jiān)督敲響了警鐘，此后對支氣管針對性更好、對心臟副作用更小的腎上腺素改良制劑才在20世紀下半葉進入哮喘治療的藥物行列。針對支氣管痙攣的治療和針對過敏的治療成為哮喘治療的兩條并行路徑。

三、不確定與未來

在2018年出版的人民衛(wèi)生出版社第九版醫(yī)學教材《內科學》中，哮喘的發(fā)病機制被歸納為氣道免疫－炎癥機制、神經(jīng)調節(jié)機制及其相互作用。遺傳或環(huán)境因素如變應原、感染等導致氣道炎癥、氣道重構，或導致氣道神經(jīng)調節(jié)失衡、平滑肌結構功能異常等均可引起支氣管哮喘發(fā)作?，F(xiàn)有研究已證實哮喘所有階段都以慢性炎癥為特征，基于當前證據(jù)，抗炎藥、解痙平喘藥、避免變應原刺激、特異性或非特異性免疫治療等手段均是有效提升患者生活質量的治療方式。

此外，回顧歷史上關于哮喘發(fā)病機制的假說，除支氣管痙攣、支氣管炎癥等以實驗醫(yī)學為基礎的歸因，也述及了社會因素的影響。自啟蒙運動時期，人們就愈發(fā)關注和憂心現(xiàn)代文明對人類健康的影響，19世紀時就有醫(yī)生根據(jù)花粉癥等疾病在受過教育的“文明精英”、富人群體中更常見這一現(xiàn)象，將花粉癥、哮喘視為“過度文明”影響的結果。這些“現(xiàn)代病”“貴族病”（還包括抑郁、躁狂、風濕等）被認為是生活放縱或缺乏活動等導致的。這一認知一直持續(xù)到20世紀，直到發(fā)展中國家哮喘發(fā)病率增高、20世紀70年代美國改善貧民住房質量和醫(yī)療條件后哮喘發(fā)病率有所下降，“哮喘是文明病”這一敘事趨勢才趨弱?，F(xiàn)代社會的發(fā)展是否與部分疾病發(fā)生率相關，仍未有定論。此外，諸多哮喘患者的歷史記錄毫無爭議地證實了哮喘與情緒之間的聯(lián)系，哮喘也曾被視為“情感反應的身體表現(xiàn)”。20世紀過敏診所會將心理和免疫學方法結合來治療哮喘，至20世紀80年代結合心理的療法才被生物學、藥理學方法取代。

縱觀歷史，從體液或陰陽失衡、到與其他疾病導致的呼吸困難剝離，再到神經(jīng)性痙攣、支氣管炎癥、“文明病”、過敏性疾病等理論假設，哮喘的解釋模型和歸屬問題一直在變化。當前過敏原可導致哮喘發(fā)作這一病因似已十分明確，但關于哮喘發(fā)病機制、療法等知識拼圖或許還要等待未來的更多研究。

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