納米與生命：納米技術如何重塑醫(yī)學和生物學的未來

【編者按】

21世紀以來，多學科的交叉融合正帶來一場變革，這不只是在技術領域，也涉及我們與物質世界在生理、文化和哲學層面的聯(lián)系?！都{米與生命：納米技術如何重塑醫(yī)學和生物學的未來》一書為我們展示了物理學、生物學和納米科學技術交叉融合的科學領域——以生命為核心的新科學。本文為該書第5章《總之，生命改變一切》。

我們當今這個時代的經(jīng)驗，以技術的加速部署為標志，正在以各種形式、各種尺度重塑著地球上的生命。在這個動態(tài)又矛盾的場景中，充滿了希望與威脅，生命本身也已成為科學研究的主要對象。過去4 個世紀中所有科學積累的知識，最終達到了探究、理解、修正并利用我們自身生物復雜性的層級。

在所有復雜性層面上研究并模擬生命的那些技術與理論工具的出現(xiàn)，正在為生物學研究和醫(yī)學實踐創(chuàng)建不同凡響的新前景。盡管上一代還原論者的觀點，也就是將生物簡化為分子與基因，仍然在很多生物醫(yī)藥研究以及一些傳媒與大眾文化中流行，但是一股即將帶來根本變化的浪潮正在悄然崛起。新的定量生物學被理智的物理學框架改變，由納米技術（在納米尺度對物質進行研究并加工的技術）推動，試著將納米尺度的基因與分子整合到全宇宙的組織原理中。這種生命的新物理學試著去發(fā)現(xiàn)那些讓復雜生物行為跨越尺度涌現(xiàn)的底層規(guī)則，從納米（原子與分子）到微米（細胞及其亞結構）再到宏觀（組織、器官以及整個多細胞生物體）。正如我在第1章里總結的那樣，這種詮釋生命的方法將生物學放在了數(shù)學、物理學與工程科學的交界面上，而且將會從根本上改變我們發(fā)現(xiàn)、解釋并治療疾病的方法。更深刻的是，它改變了“科學文化”，使生命和人類存續(xù)（以及歷史）重新回歸到宇宙本身的連續(xù)體中。它不僅為我們更深入理解生物與物質開辟了道路，還邀請我們修正自己關于自然的立場，從而改變?nèi)祟愇幕返妮S線。

第2章展現(xiàn)了定量生物學是如何與全新的材料科學攜手出現(xiàn)的，這些材料科學利用全新理解的生物學力量，以原子精度和前所未有的功能塑造物質，用蛋白質和DNA制造微小的結構和機械。通過“像生物那樣制造物質”進行學習，科學家揭示了生物結構背后的物理原理，以及生命本身在納米尺度的涌現(xiàn)。這使得我們有可能創(chuàng)造出一個“固有材料富足”的未來，生物學和材料科學就此融合在一起，滿足我們技術與醫(yī)學上的需求和夢想。新的生物納米技術得益于物理學、生物學、化學、機器學習、公民科學家群體、合成生物學與數(shù)學建模的融合。在醫(yī)學的影響下，它們已經(jīng)實現(xiàn)了令人震驚的突破，例如設計出具有進化潛力并能夠徹底改變疫苗的類病毒結構，或者是能夠組裝出其他方法難以合成的化學物質的DNA機器人。

根據(jù)第1章和第2章中的觀點，21世紀的第一波納米醫(yī)學研究（在第3章中已經(jīng)總結）通過將藥物裝載到納米顆粒中，努力提高藥物的輸送能力，并通過反復試錯的辦法瞄準腫瘤，這看起來已經(jīng)過時了。通過模仿藥劑學研究的策略，納米醫(yī)學在很大程度上再現(xiàn)了藥劑學的失敗。這些經(jīng)驗教訓再次說明，在設計新的治療方法時，生物的多尺度復雜性是不能被回避的。盡管生物物理學的知識與技術都處在早期階段，這讓它目前還不可能設計出準確無誤的藥劑或治療方法，但我們再也不能忽視生物學中分子原教旨主義觀點的局限性。

發(fā)現(xiàn)藥物是一項宏偉的全球性事業(yè)，也相應地受到了慣性的阻礙。短期內(nèi)，聚焦于分子的這種近乎排外的還原論還不太可能發(fā)生變化。除了經(jīng)濟和組織架構的限制，現(xiàn)在生物醫(yī)學科學家所受的教育，也不允許他們輕松地轉向需要扎實的數(shù)學與物理學基礎才能構建的疾病新模型。這意味著事情將會進展得很緩慢，至少在那些醫(yī)藥巨頭和學術機構已經(jīng)演化到養(yǎng)活這些科學家的國家，問題是根深蒂固的。目前，生物化學、細胞生物學以及醫(yī)藥實驗室里日常開展的任務正在逐步自動化，看起來這有可能會促成變化的加速。

與此同時，生物學中的還原論觀點還在繼續(xù)蔓延。大量的研究致力于獲取基因表達與細胞中蛋白質及化學成分的細節(jié)信息，利用高通量技術將生物學帶入“大數(shù)據(jù)”時代。一些所謂的組學——基因組學、轉錄組學、代謝組學與蛋白組學，被用于收集以拍字節(jié)（1拍字節(jié)相當于100萬吉字節(jié)，即250字節(jié)）計的數(shù)據(jù)，從而構建出模型并驗證，通常沒有考慮細胞的物理實體。這一方法通過將出現(xiàn)在其中的基因及表觀遺傳標記與表達出的蛋白質關聯(lián)起來，試圖給生命算法輸出的結果進行編碼，但是似乎并不關心這一算法真實的物理學機制，并且在很大程度上忽視了涌現(xiàn)的原則：生命的“整體大于部分之和”。這不僅對我們理解生命帶來影響，同樣也會對藥物及藥物靶點研究的成功造成影響。盡管這些大數(shù)據(jù)方法，也許已經(jīng)證實了一種有用但成本高昂的方法可以識別出某些分子靶點，未來的藥物設計卻需要考慮細胞和組織環(huán)境中蛋白質功能完整的物理圖景。否則，藥物將很難找到它們的目標，或者細胞會讓它們失活。引進更多定量生物學的方法，也可以縮小范圍，減少構建算法搜尋“組學”輸出結果之間關聯(lián)性所需的努力——不管新型計算機的硬件與人工智能有多強大，這些輸出結果的數(shù)據(jù)量都大到驚人，以至于實際上并沒有多少用。

如果以真實的機械論假設為導向，那么機器學習和人工智能可能是最有用的。打個簡單的比方，目前的大數(shù)據(jù)“組學”策略就好比是花上很長一段時間，把宇宙中每一顆星星的位置都繪制出來，然后借助機器學習算法，搞清楚所有星星運動之間的關系……同時忽略引力的存在。

希望生物醫(yī)學研究團隊能夠將他們的精力重新部署在更好的策略與協(xié)作中，這或許能讓他們得出天文學家和粒子物理學家很早以前就已經(jīng)獲知的結論：要想解決最為困難的科學問題，在大型國際研究項目中進行合作是最好的辦法。

在目前的藥物設計與輸送領域，毫無疑問，最有希望的抗癌策略是免疫療法。免疫療法擺脫了基因與分子的教條，也擺脫了根據(jù)局部計算整體的蠻力方法，而是利用生物本身對抗疾病，從而整合了所有必要的尺度。它的成功，不只是孕育出更好的治療方法，還會催生出更多生物醫(yī)藥發(fā)展中所必需的多尺度定量研究類型。在第3章中展示的最新研究表明，納米技術可以有助于克服免疫療法現(xiàn)有的局限，并提升免疫系統(tǒng)在抗癌響應方面的穩(wěn)定性。正如我們所見，將納米顆粒瞄準免疫系統(tǒng)的樹突細胞，要比將它們瞄準癌細胞容易得多。納米顆粒也可以在腫瘤的局部環(huán)境中，被用于制造一種免疫應答，同時降低全身毒性：通過延長顆粒在腫瘤位點的滯留時間，它們可以釋放出極強的免疫刺激分子，并仍然可以促進整個機體的可控響應。有一個特別有趣的方法是利用植入體招募并刺激免疫細胞攻擊腫瘤細胞，就如同緩釋的癌癥疫苗那樣有效地工作。

然而，僅僅是更有效、更有靶向精準性的藥物，仍然不足以帶來我們在醫(yī)學研究中努力追求的那種變革。我們需要能夠理解并預測藥物在個體中的效應。沒有這樣的理解，那些能夠對大部分患者有效的藥物往往也不會被批準，因為比如它們會在一小部分人體內(nèi)產(chǎn)生令人難以忍受的副作用，但這一小部分仍然不是一個小數(shù)字。顯然，僅僅分析基因和蛋白質的復雜網(wǎng)絡，并不足以設計出那種對每一位患者都有效的癌癥治療方案。

為了向個性化醫(yī)學發(fā)展，我們還必須尋求突破，不只是在實驗室里從孤立的細胞中收集數(shù)據(jù)，而是要實時地直接從活體內(nèi)的分子與細胞中獲取物理與生化信息。全世界的研究團隊已經(jīng)設計出可植入的生物傳感設備，其中有很多是納米顆粒或納米結構，它們能夠探測細菌、病毒或與它們相互作用的分子（例如抗體、外源性蛋白質、DNA片段或葡萄糖），甚至與外界交流它們的狀態(tài)。（最初的應用是針對糖尿病，例如監(jiān)測葡萄糖水平的隱形眼鏡，或者能夠同時探測葡萄糖濃度并受控釋放出胰島素與之反應的可植入材料，都已經(jīng)在實驗室里得到測試。）目前正在被研究的還有幾種探測策略，從石墨烯或碳納米管的電學性能，到能夠和目標分子結合后改變顏色的納米材料。很多這樣的系統(tǒng)都利用抗體導向追蹤到特定的分子，但是就我們在過去15年中研究的結果來看，用抗體抵近特定的分子，還要同時能夠探測到與目標的結合，并不是一件容易實現(xiàn)的事。由于分子的尺寸以及生物環(huán)境的復雜性，從生物器官中獲取有意義的數(shù)據(jù)，仍然是個挑戰(zhàn)。

在藥物輸送與生物傳感兩個方面，當前策略的成敗正促使科學家深入研究分子在納米層面相互作用的基本機制，以及細胞和組織層面上納米機制的整合。

這就要說到大數(shù)據(jù)和算法的應用了。為了構建新的模型，將生物學多層次、多尺度的物理特性納入其中，生物傳感設備就需要從大量病患和健康人群（包括男性和女性；目前大多數(shù)醫(yī)學研究都是在男性志愿者或是雄性大鼠身上進行的，這令人有些意外，或許也不意外）的樣本中收集相關的實時數(shù)據(jù)。為了分析這些未來生物傳感平臺的大數(shù)據(jù)，有必要開發(fā)深度學習的算法并與之結合。目標是開發(fā)多尺度機制的模型，通過納米尺度的物理學，以及在不同尺度之間形成聯(lián)系的相互作用，對生物功能進行闡述。反過來，這些模型還會回溯到算法中，對算法進行細化，同時也被算法細化。

第4章的主題組織工程學是一個正在崛起的領域，它不只讓器官的修復成為可能——甚至是器官的再生與替換，同時也是一個競技場，以生物學和醫(yī)學為代表的基礎科學正在這里取得十分重大的進步。在一個大型活體生物中研究（或者更實際一些說，只不過是識別）所有相關的定量數(shù)值，仍然是一個不可能完成的任務，但是組織工程學可以構建出人工生物組織，在其中所有跨越不同尺度的相互作用（化學、物理、電子、機械以及基因各方面的）都可以在受控的環(huán)境下被研究，并且開始為模型的建立提供信息。與此同時，用于持續(xù)監(jiān)測細胞培養(yǎng)以及構建“芯片上的器官”的實驗級生物傳感器，將開始生成活體組織的實時數(shù)據(jù)，使技術發(fā)展到以后在生物體內(nèi)應用成為可能。創(chuàng)建生物傳感器技術，使對生命進程的監(jiān)測達到分子精度，并且創(chuàng)建組織的機械模型，將這些分子級的進程與宏觀相聯(lián)系，這有可能會在不久的未來成為組織工程學對醫(yī)學和生物學最重要的貢獻。組織工程學模型對于理解并構建靶向藥物輸送模型而言，也是非常有用的，而且可以預測，這樣的人體組織與器官模型最終將在藥物測試中替代動物。

隨著技術進步，越來越智能化的活體組織自動培養(yǎng)將會替代分子生物實驗室和生化實驗室里大部分工作，而這些工作如今還依賴無聊的重復實驗，博士生、研究員以及博士后們正無休止而忘我地把時間花在上面。新型機器人技術會生成生物大數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以被物理驅動的機器學習算法分析與分類，從而幫助科學家構建出更復雜的生物模型。隨著人工智能變得能夠關聯(lián)因果，它也將逐步被應用，以分子級的分辨率和多層次的認知對生物進行監(jiān)測。以細胞培養(yǎng)與組織工程為基礎的設備與模型終將在動物研究中發(fā)揮作用，再后面是進入人類醫(yī)學，最終成為一種能夠監(jiān)控并修復我們身體的技術——也許還能以實時、個性化的方式實現(xiàn)。這一技術也許會基于復合的跨領域材料設備實現(xiàn)，其中同時應用了有機與無機的材料及原理，從而實現(xiàn)實時的超增強免疫系統(tǒng)。

我們距此還很遙遠。但是，隨著第四次工業(yè)革命發(fā)展，始于醫(yī)學背景下納米技術和生物界面上的研究，還將繼續(xù)與其他科學和技術融合。它將納入更多的數(shù)學模型、人工智能和機器人技術，并且會在納米層面上創(chuàng)建出一個越來越精細的知識體系，囊括生物學與材料科學。納米尺度的設備將會被用于研究生物學；生物學則會被用于啟發(fā)并改良跨領域材料設備，以模擬生物的一些特性，并整合一些在生物界不可能獲得的特征。上述兩個領域所應用的物理學，最終會帶來一種嶄新的材料科學，將生物和無機材料整合在一起，正如你在第4章中見到凱文·基特·帕克的先鋒軟質機器人所預言的那樣。

除了醫(yī)學以外，物理學融入我們對生物學的理解中，還對我們的身份和與自然之間的關系產(chǎn)生深遠的影響。物理將我們從基因的一維還原論分子桎梏中解脫出來，讓我們能夠放飛自我， 就像是從宇宙深邃且多尺度的構造中涌現(xiàn)出來一樣。最終，生物學在機械力、能量、空間與時間的相互作用中得以實現(xiàn)，給了我們這個世界，也賦予我們感覺、智力與意識，還有我們利用技術學會如何治愈、再生并重塑我們自己、我們的文化與環(huán)境的巨大力量。生命的新物理學讓我們能夠更深入地探索人類直覺的物理基礎，去進行科研，去挖掘無生命與有生命物質的基礎；它暗示了連接創(chuàng)造力、直覺和知識（換句話說，就是藝術、人文與科學）的底層基礎。

生物學在物理學和工程學領域受期盼的出現(xiàn)，將我們的觀點重新定位并產(chǎn)生了新的融合。科學研究中產(chǎn)生的這些問題，越來越多地和哲學、藝術以及人文學科對人類存在本質的追問相呼應：生命和智能是什么，它們是從哪里產(chǎn)生的？隨著我們獲得對物質和生物越來越多的控制權，我們在這個世界上處于何種位置？一開始，這些問題是在純科學的背景下被確切表達的。但是，當我們重新提出這些問題時，我們需要和自打一萬多年前早期文明誕生時就已經(jīng)提前占據(jù)人類文化的信念、直覺和質詢重新進行連接并進行檢驗?，F(xiàn)代科學與文化史的連接，把我們帶到此刻正站立的岔路口：一條道路通往前所未有的人類進步圖景，另一條道路通往源于我們本性的盲目開拓。

在過去的4個世紀中，科學給我們帶來很多技術，以至于我們曾沉迷于完全操控自然的幻想。如今的社會很大程度上將自然視為一種商品，處于引導技術以提取其經(jīng)濟價值的各個系統(tǒng)的服務中。我在本書中總結的科學發(fā)展，將人類的生物學與生命本身嵌入這種自然商品化的基質中。我們的身體和意識，是經(jīng)濟開發(fā)的下一個前沿領域。

如果我們想成為一個成熟的科技物種，并且作為人類真正地活著，我們就需要面對在我們尚未成熟之時對技術的應用，并使之成長為新的社會與經(jīng)濟系統(tǒng)，讓我們更深刻地理解自己生存的意義。在歷史的這個時刻，除了在物理、經(jīng)濟和社會意義上成熟地變?yōu)椤罢w的一部分”，我們別無選擇，而且要推進我們與自然之間新型關系的建設，從而讓我們得以生存。在結語中，我會論證科學與文化的重新連接正在我們的實驗室中發(fā)生，并指向正確的方向。

《納米與生命：納米技術如何重塑醫(yī)學和生物學的未來》，[西]索尼婭·孔特拉（Sonia Contera）著，孫亞飛譯，鸚鵡螺｜中信出版集團2021年10月。