皇帝至少?gòu)?560年起就患失眠癥（金石藥中毒的一種癥狀）。他常常徹夜工作，批閱奏疏和案卷。1564年早期，徐階請(qǐng)求皇帝選拔更多的大學(xué)士，部分地是因?yàn)樗荒塥?dú)自處理工作。這時(shí)皇帝的情緒還常常容易波動(dòng)，變得時(shí)而抑郁，時(shí)而激怒。隨侍他的太監(jiān)只要可能就盡力順著他。1564年夏，他們開(kāi)始在他睡著時(shí)把桃子放進(jìn)他的床里，過(guò)后告訴他是從天上落下來(lái)的，是神仙所賜。他很高興。

　　到了1565年，他的腦力無(wú)疑減弱了。1566年3月，他告訴徐階他大病了14個(gè)月。他想回到他的出生地去增強(qiáng)他的生命力。盡管他一再提出此事，徐階每次都勸阻他，認(rèn)為在他當(dāng)前的健康狀況下，他經(jīng)不起旅途的艱苦。1566年11月以后沒(méi)有頒布過(guò)手詔?；实郯み^(guò)了兩個(gè)月，1567年1月23日，他的健康狀況惡化。他從他的西苑宮被移到他在紫禁城里的寢宮，正午前后死在那里。

　　18世紀(jì)的《明史》的編者們認(rèn)為嘉靖皇帝是“中材之主”。明代史學(xué)家談遷（1594—1658年）說(shuō)，嘉靖皇帝比許多依靠道教的靈丹妙藥追求長(zhǎng)生的漢、唐和宋的皇帝多少要好一些，但從整體來(lái)看并無(wú)區(qū)別。他作為君主的主要缺點(diǎn)是常見(jiàn)的，弗朗西斯·培根（1561—1626年）的評(píng)論適當(dāng)?shù)乜偨Y(jié)了這種缺點(diǎn)：

　　君王工作的障礙多而且大：但最大的障礙常常是他們自己的意向。因?yàn)閇泰西塔斯說(shuō)]向?qū)α⒌囊环叫惺挂庵玖Γ琒unt plerumque regum voluntates vehementes，et inter se contrariae[君主的愿望多半是強(qiáng)烈而前后矛盾的]，這在君王們是常見(jiàn)的。因?yàn)橄胱笥医Y(jié)局但卻不容忍中庸，這是權(quán)力的誤用。［1］

　?。?］ 例如，在1533年9月13日宣布的祝賀皇帝長(zhǎng)子誕生的大赦中，大禮爭(zhēng)論中反對(duì)過(guò)皇帝的官員們都被特別排除在外。