藥物臨床試驗方法學（第二版）

第1章 臨床試驗中的規(guī)范標準和質量要求 1
1.1 醫(yī)藥產(chǎn)品臨床試驗質量管理規(guī)范 4
1.1.1 GCP的重要性及其對臨床試驗的意義 4
1.1.2 GCP的歷史發(fā)展 4
1.1.3 GCP原則要點 10
1.1.4 臨床試驗相關人員和部門的GCP職責 12
1.2 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 20
1.2.1 GMP原則 20
1.2.2 GMP和GCP的關系 21
1.3 藥物非臨床研究質量管理規(guī)范 21
1.3.1 GLP原則 21
1.3.2 GLP和GCP的關系 23
1.4 標準操作規(guī)程 23
第2章 臨床試驗的倫理因素和實踐 29
2.1 臨床試驗的雙重性 29
2.2 臨床試驗中的倫理學考量 30
2.2.1 尊重 30
2.2.2 受試者的自主權 30
2.2.3 受益與風險 31
2.2.4 公正性 32
2.2.5 安慰劑的應用 32
2.2.6 統(tǒng)計學的應用 33
2.3 臨床試驗中倫理學的實踐 33
2.3.1 研究者的職責和利益 33
2.3.2 受試者隱私權 34
2.3.3 知情同意 36
2.3.4 涉及遺傳物質檢測的知情同意管理 43
2.3.5 獨立倫理審查委員會 44
2.4 特別受試群體的臨床試驗倫理學因素 46
2.4.1 涉及兒童的臨床試驗 46
2.4.2 涉及老年人的臨床試驗 48
2.4.3 涉及女性受試者的臨床試驗 49
第3章 臨床試驗中試驗項目文檔質量管理規(guī)范 51
3.1 臨床GDP的監(jiān)管要求 51
3.1.1 GDP監(jiān)管要求 51
3.1.2 GDP原則 52
3.2 文檔管理的質量屬性 59
3.2.1 文檔管理質量保證的定義 59
3.2.2 文檔管理的變 控制 61
3.3 臨床試驗主文檔參考模式 63
3.3.1 臨床試驗主文檔模式架構 63
3.3.2 臨床試驗主文檔模式的內涵 65
3.3.3 電子臨床試驗主文檔 66
3.4 GDP與臨床試驗 67
3.4.1 試驗文件的類別管理 67
3.4.2 試驗文件記錄質量原則 78
3.4.3 試驗文件記錄的 實踐 79
3.4.4 臨床試驗中電子檔案的質量保證 81
3.5 臨床試驗項目文檔的存儲 83
3.5.1 試驗文檔的存儲和銷毀 83
3.5.2 試驗文檔長期存儲的標準實踐 85
第4章 臨床試驗數(shù)據(jù)質量與可信性 89
4.1 臨床試驗數(shù)據(jù)管理藥政法規(guī)和指導原則概述 89
4.1.1 臨床試驗數(shù)據(jù)質量和可信性管理相關的醫(yī)學通則規(guī)范 89
4.1.2 與動物研究相關的GLP 92
4.1.3 與人體臨床試驗有關的ICH-GCP和指導原則 92
4.1.4 臨床數(shù)據(jù)交換標準概念及其應用簡介 95
4.1.5 臨床試驗數(shù)據(jù)管理行業(yè)標準和相關 指南 101
4.2 臨床數(shù)據(jù)質量和可信性管理 115
4.2.1 臨床數(shù)據(jù)質量和可信性的概念 116
4.2.2 臨床試驗質量和數(shù)據(jù)可信性的 標準和要求——ALCOA+原則 117
4.3 臨床研究中的計算機化系統(tǒng):目前電子數(shù)據(jù)質量和可信性的理念 128
4.3.1 計算機化系統(tǒng)生命周期中的質量和可信性要素 128
4.3.2 電子記錄與電子簽名的質量和可信性規(guī)范要求 132
4.3.3 電子系統(tǒng)的電子記錄質量和可信性規(guī)范要求 134
4.4 臨床試驗中試驗質量和數(shù)據(jù)可信性規(guī)范操作的審核要點 136
4.4.1 臨床試驗項目角色和職責與數(shù)據(jù)及其數(shù)據(jù)文件的質量和可信性 136
4.4.2 臨床試驗數(shù)據(jù)管理環(huán)節(jié)的質量和可信性 142
4.4.3 臨床試驗受試者招募環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)質量和可信性 145
4.4.4 臨床試驗方案依從性監(jiān)查環(huán)節(jié)的質量和可信性 147
4.4.5 試驗藥物管理數(shù)據(jù)及其文件完整性的質量和可信性 150
4.4.6 生物樣本管理數(shù)據(jù)及其文件完整性的質量和可信性 153
第5章 臨床試驗的階段目標和角色職責 159
5.1 藥物研發(fā)階段 159
5.1.1 臨床前實驗 159
5.1.2 人體臨床試驗周期 173
5.1.3 試驗新藥申報階段 185
5.2 臨床試驗的計劃 186
5.3 臨床試驗項目團隊 188
5.3.1 臨床試驗團隊職責和管理 188
5.3.2 臨床試驗主要角色的職責 194
5.3.3 臨床試驗團隊在臨床試驗各階段的主要活動 199
第6章 臨床試驗的設計方法 207
6.1 臨床試驗的設計原則 207
6.1.1 隨機法 208
6.1.2 對照法 210
6.1.3 盲態(tài)法 214
6.1.4 開放法(非盲法/開盲法) 217
6.1.5 非隨機法 217
6.1.6 重復法 218
6.2 臨床試驗的設計方法 218
6.2.1 平行設計法 219
6.2.2 交叉法 219
6.2.3 析因設計法 222
6.2.4 單組設計 222
6.2.5 劑量梯度法 225
6.2.6 富集法 233
6.2.7 機動法 238
6.2.8 激將法 241
6.2.9 其他 242
6.3 綜合臨床試驗設計趨勢 244
6.3.1 籃式試驗設計 244
6.3.2 傘式試驗設計 245
6.3.3 平臺復合式試驗設計 246
6.3.4 主方案設計 247
6.3.5 無縫試驗設計 249
6.4 研究者倡導的臨床試驗 251
6.5 橋接研究 253
6.6 真實世界研究 255
6.7 上市后藥物的臨床再研究設計 259
第7章 臨床試驗項目的文件準備和培訓 263
7.1 藥政管理申請文件 263
7.2 倫理委員會審批文件 263
7.3 臨床試驗項目主檔案的建立 266
7.3.1 臨床試驗項目中心和地方文檔 266
7.3.2 研究機構臨床試驗項目文檔 266
7.4 臨床試驗項目管理和監(jiān)督專用報表 270
7.4.1 管理事務報表 270
7.4.2 臨床事務報表 273
7.4.3 藥政監(jiān)管報表 282
7.5 臨床試驗項目交流計劃 286
7.6 臨床試驗研究者手冊 286
7.7 臨床試驗項目監(jiān)查員會議和研究者啟動會議 290
7.7.1 會議的計劃和準備 291
7.7.2 會議議程和評價 292
第8章 臨床試驗的前期準備和操作 299
8.1 臨床試驗研究者和研究機構的選擇 299
8.1.1 臨床研究環(huán)境 300
8.1.2 選擇研究者和研究機構的標準 301
8.1.3 臨床試驗研究者和研究機構的選擇過程 302
8.1.4 研究者和研究機構的初步評價 305
8.2 臨床試驗的可行性研究 307
8.3 試驗前臨床研究機構資質監(jiān)查訪問 313
第9章 臨床試驗項目合同研究組織的選擇和管理 321
9.1 試驗項目合同研究組織選擇的一般原則 322
9.2 臨床試驗項目合同研究組織的角色和管理 329
9.2.1 臨床試驗監(jiān)查和數(shù)據(jù)管理組織 330
9.2.2 生物樣本檢測實驗室 330
9.2.3 中心心電圖或其他專項檢測技術組織 342
9.2.4 互動語音/網(wǎng)絡應答系統(tǒng)技術組織 343
9.2.5 臨床結果評價 351
9.2.6 中心醫(yī)學影像評價或專業(yè)人士的介入和管理程序 363
9.2.7 臨床試驗保險服務公司 368
9.2.8 文件翻譯公司 370
0章 臨床試驗的監(jiān)查規(guī)范管理 373
10.1 臨床試驗全生命周期與臨床監(jiān)查 373
10.1.1 臨床試驗中的主要監(jiān)查活動 373
10.1.2 臨床監(jiān)查員對試驗方案的解讀要求 375
10.1.3 臨床試驗流程中現(xiàn)場監(jiān)查主要環(huán)節(jié) 376
10.1.4 常見臨床流程節(jié)點監(jiān)查要素分析 378
10.2 試驗項目的監(jiān)查訪問 403
10.2.1 啟動監(jiān)查訪問 403
10.2.2 試驗項目中期監(jiān)查活動 406
10.2.3 監(jiān)查訪問的準備 408
10.2.4 監(jiān)查訪問的頻率和時間 409
10.2.5 監(jiān)查訪問的進行 410
10.2.6 監(jiān)查訪問的后續(xù)活動 422
10.3 臨床試驗監(jiān)查報告 427
10.3.1 監(jiān)查報告內容要求 427
10.3.2 監(jiān)查報告撰寫技術要素 429
10.4 臨床試驗項目監(jiān)查計劃 431
10.5 臨床試驗涉及生物樣本流程環(huán)節(jié)規(guī)范管理的監(jiān)查 434
10.5.1 試驗項目分析測試儀器運營質量的監(jiān)查管理 434
10.5.2 臨床試驗實驗室原始記錄的監(jiān)查要素和管理 438
10.5.3 臨床試驗冷鏈運輸?shù)谋O(jiān)查要素和管理 441
10.5.4 試驗項目樣本檢測數(shù)據(jù)過程及其文件完整性的監(jiān)查要素和管理 444
1章 依據(jù)風險的臨床試驗監(jiān)查技術及其規(guī)范管理 449
11.1 依據(jù)風險的臨床監(jiān)查的藥政監(jiān)管基礎 449
11.2 風險管理的基本原理 451
11.2.1 選擇關鍵數(shù)據(jù)和流程 453
11.2.2 風險甄別 453
11.2.3 風險評估 454
11.2.4 風險監(jiān)控 461
11.2.5 風險交流溝通管理 464
11.2.6 風險審核管理 466
11.2.7 風險報告管理 467
11.3 依據(jù)風險的臨床監(jiān)查規(guī)范管理 467
11.3.1 遠程監(jiān)查 470
11.3.2 現(xiàn)場監(jiān)查 471
11.3.3 中心監(jiān)查 472
11.3.4 風險指標和風險閾值 478
11.4 依據(jù)風險監(jiān)查的通用實施流程 482
11.4.1 針對方案的風險評估計劃 482
11.4.2 核心數(shù)據(jù)變量或流程的確定 486
11.4.3 RBM 監(jiān)查計劃的制訂 488
11.4.4 風險監(jiān)督和評估 489
11.5 依據(jù)風險的適應性臨床監(jiān)查管理 489
11.6 依據(jù)風險監(jiān)查規(guī)程體系管理范疇要素 496
2章 臨床試驗項目的結束操作和管理 499
12.1 臨床試驗項目結束的類別 499
12.2 臨床試驗項目結束中的監(jiān)查活動和程序 500
12.2.1 研究機構關閉監(jiān)查訪問 500
12.2.2 申辦方試驗項目的結束程序 502
12.3 臨床試驗項目結束后文件的存檔 504
3章 受試者的招募、留置和依從性策略與管理 505
13.1 受試者的招募 505
13.1.1 受試者招募常見方法 505
13.1.2 預測招募受試者人數(shù) 512
13.2 受試者的留置 517
13.2.1 受試者留置的常見挑戰(zhàn) 518
13.2.2 受試者留置計劃和策略 518
13.2.3 受試者脫落風險和管理 521
13.3 GCP規(guī)程的依從性 522
13.3.1 試驗方案偏離的起源和后果 522
13.3.2 試驗方案依從性的管理 526
4章 臨床試驗方案的撰寫和管理 533
14.1 建立臨床試驗方案的步驟 533
14.1.1 研發(fā)產(chǎn)品總體研發(fā)規(guī)劃和市場策略理念 533
14.1.2 試驗方案籌備程序 543
14.1.3 建立臨床方案綱要和概念表的管理 544
14.1.4 臨床試驗方案的管理 545
14.1.5 臨床試驗方案修正的管理 547
14.2 臨床試驗方案設計要素 551
14.2.1 試驗藥物/器械屬性與試驗目標 554
14.2.2 研究因素與試驗方法設計 556
14.2.3 試驗藥物/臨床評價偏倚的控制 559
14.2.4 試驗藥物/器械臨床評價干擾因素的控制 559
14.2.5 試驗樣本量大小與實施管理關聯(lián)性 561
14.2.6 試驗療程和數(shù)據(jù)采集的管理 563
14.2.7 試驗療效和觀察指標 564
14.2.8 試驗評價指標的設立和選擇 567
14.2.9 試驗倫理和法律因素概述 574
14.2.10 臨床試驗的統(tǒng)計學要求管理 574
14.3 臨床試驗項目方案綱要內容要素 575
14.4 臨床試驗方案內容和框架格式 577
14.4.1 Ⅰ期臨床試驗方案內容簡述 577
14.4.2 Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗方案內容簡述 580
14.5 臨床試驗方案修正書 589
5章 臨床試驗病例報告表的設計和管理 591
15.1 CRF建立程序管理 591
15.1.1 數(shù)據(jù)管理計劃與CRF在試驗管理文件中的地位 591
15.1.2 CRF的設計審批 592
15.1.3 CRF質量控制評價 597
15.1.4 CRF的印刷、裝訂和運送 597
15.1.5 CRF的完成 599
15.2 CRF的設計 600
15.2.1 CRF的設計原則 600
15.2.2 CRF的結構要素 604
15.2.3 CRF的數(shù)據(jù)指標分類 605
15.2.4 CRF的設計技巧 606
15.2.5 CRF的版本控制 613
15.2.6 受試者日志的設計和管理 613
15.3 注釋CRF 618
15.3.1 注釋CRF的類別和藥政要求 618
15.3.2 注釋CRF設計的審批管理 619
15.3.3 遵循CDASH標準的CRF注釋簡介 620
15.3.4 遵循SDTM 標準的CRF注釋簡介 625
15.4 CRF設計實例 629
15.5 CRF填寫指南 649
6章 生物利用度和生物等效性臨床試驗 657
16.1 生物利用度 657
16.2 人體生物等效性試驗 658
16.2.1 人體生物等效性臨床試驗設計 659
16.2.2 生物等效性臨床試驗中對受試者的要求 659
16.2.3 生物等效性臨床試驗中受試者的例數(shù) 660
16.2.4 生物等效性臨床試驗設計中的其他要點 661
16.2.5 特殊藥物的人體生物等效性臨床試驗設計要點 662
16.2.6 藥動學參數(shù) 672
16.3 藥物的生物藥劑學分類 672
16.4 生物等效性臨床試驗的其他應用 673
16.4.1 生產(chǎn)場地的變化 674
16.4.2 生產(chǎn)規(guī)模的改變 674
16.4.3 生產(chǎn)設備和工藝的變化 675
16.4.4 其他研究生物利用度和生物等效性的方法 675
16.5 生物等效性臨床試驗的預試驗 675
16.6 生物等效性臨床試驗的運營管理要點 676
16.6.1 臨床試驗前準備階段關鍵管理要素 676
16.6.2 生物等效性臨床試驗實施中的關鍵管理要素 677
16.6.3 臨床試驗結束階段關鍵管理要素 685
7章 人體臨床試驗 687
17.1 臨床前動物實驗 687
17.2 藥政管理部門對臨床試驗的審批 687
17.3 人體臨床試驗設計 688
17.3.1 人體臨床試驗起始劑量的選擇 689
17.3.2 人體臨床試驗中劑量遞增方法 690
17.3.3 人體臨床試驗中受試者人數(shù) 690
17.3.4 劑量限制性毒性、 耐受劑量、 Ⅱ期臨床試驗劑量 691
17.3.5 人體臨床試驗終點評估 691
8章 群體藥動學應用與試驗設計 693
18.1 非線性混合作用模型法應用于群體藥動學數(shù)據(jù)分析 693
18.2 群體藥動學和藥效學在新藥研發(fā)中的應用 694
18.2.1 在臨床前動物實驗中的應用 694
18.2.2 鑒別人體藥動學偏差的起源 694
18.2.3 群體藥動學在特殊患者群體中的應用 694
18.2.4 評價人種對藥動學的影響 695
18.2.5 評價性別對藥動學的影響 696
18.2.6 吸煙狀況對藥動學的影響 696
18.2.7 同期服用的藥物對受試藥的藥動學的影響 696
18.3 群體藥動學臨床試驗設計 696
18.3.1 憑經(jīng)驗來確定取樣點 697
18.3.2 用數(shù)學模型計算 樣本點 697
18.3.3 受試者數(shù)量 697
9章 研究藥物相互作用的臨床試驗設計與方法 699
19.1 藥物相互作用的種類 699
19.1.1 以代謝酶為基礎的相互作用 699
19.1.2 以轉運蛋白為基礎的相互作用 700
19.2 藥物相互作用研究策略 701
19.2.1 體外實驗 702
19.2.2 人體臨床試驗 706
第20章 臨床試驗安全性警戒監(jiān)督運營管理 711
20.1 試驗藥物警戒術語定義及其管理 711
20.1.1 不良事件 712
20.1.2 嚴重不良事件 717
20.1.3 不良事件的特性歸類和監(jiān)督 718
20.1.4 臨床試驗的風險-受益比 723
20.2 藥物安全性監(jiān)督、報告和管理 724
20.2.1 臨床試驗階段的藥物/器械安全性監(jiān)督機制及其管理 724
20.2.2 不良事件的記錄和報告的要求和方法 730
20.2.3 嚴重不良事件數(shù)據(jù)的核對 732
20.3 臨床試驗醫(yī)學事件和藥物名稱的歸類編碼管理 735
20.3.1 醫(yī)學事件術語歸類編碼 735
20.3.2 同期服用藥品的歸類編碼管理 754
20.4 臨床試驗安全性監(jiān)督實施和管理 758
20.4.1 臨床試驗安全性監(jiān)督計劃 758
20.4.2 核心安全性信息的管理 763
20.4.3 設立藥物安全性風險管理委員會 766
20.5 新藥的心臟安全性監(jiān)測規(guī)范 769
20.6 安全性數(shù)據(jù)的報告與質量管理 771
20.7 臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會 773
20.7.1 數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會 773
20.7.2 終點評價和判定委員會 779
第21章 上市后藥品安全性風險管理及其安全性數(shù)據(jù)分析 785
21.1 藥物警理及其主要安全性監(jiān)督和報告要求 785
21.1.1 藥物警戒管理及其主要指南要求 785
21.1.2 美國上市藥品安全性風險評價和減緩策略概述 787
21.1.3 歐盟藥物警戒管理規(guī)范指南概述 790
21.1.4 上市后藥品安全性監(jiān)督及其報告要求 793
21.2 上市后藥物警戒的功能架構和質量體系 795
21.3 上市后藥物警戒體系中安全性信息管理 796
21.3.1 自發(fā)案例報告的管理 796
21.3.2 藥物警戒協(xié)議與上市后重點監(jiān)測 801
21.3.3 定期安全性 新報告管理 802
21.4 安全性信號檢測和數(shù)據(jù)挖掘 805
21.4.1 信號檢測 806
21.4.2 信號數(shù)據(jù)挖掘 812
21.5 臨床試驗的藥物安全性數(shù)據(jù)的評價及其解析要點概述 819
21.5.1 實驗室檢測對安全性評估的意義 819
21.5.2 心電圖參數(shù)對安全性評估的意義 823
21.5.3 安全性分析中的常用參數(shù) 825
21.5.4 安全性數(shù)據(jù)常用分析和展現(xiàn)形式 830
第22章 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理和分析 835
22.1 數(shù)據(jù)管理體系的建立 835
22.1.1 數(shù)據(jù)和信息的概念 835
22.1.2 數(shù)據(jù)質量管理體系的建立 835
22.2 臨床數(shù)據(jù)管理項目的準備 836
22.3 臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析主要文件的準備 837
22.3.1 數(shù)據(jù)管理計劃書 837
22.3.2 統(tǒng)計分析計劃書 840
22.3.3 數(shù)據(jù)核查計劃書 842
22.4 數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建和測試 844
22.4.1 數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建 844
22.4.2 數(shù)據(jù)庫的測試 844
22.5 數(shù)據(jù)輸入和核查 846
22.5.1 數(shù)據(jù)輸入 846
22.5.2 數(shù)據(jù)邏輯核查 847
22.5.3 外部數(shù)據(jù)核查 847
22.5.4 嚴重不良事件的一致性核查 849
22.6 數(shù)據(jù)庫的鎖定和數(shù)據(jù)的發(fā)布 850
22.6.1 數(shù)據(jù)庫鎖定前的數(shù)據(jù)管理工作計劃 850
22.6.2 數(shù)據(jù)庫鎖定前的數(shù)據(jù)質量評估 851
22.6.3 數(shù)據(jù)庫鎖定前的準備會議 851
22.6.4 數(shù)據(jù)審核會議及數(shù)據(jù)庫鎖定 851
22.6.5 數(shù)據(jù)庫解鎖 853
22.7 數(shù)據(jù)標準 854
22.8 隨機代碼的管理 857
22.9 臨床數(shù)據(jù)管理的質量評估指標 859
22.10 數(shù)據(jù)質量的跨部門合作與統(tǒng)計分析 861
第23章 電子臨床試驗管理和操作 863
23.1 電子臨床系統(tǒng)的應用及其管理 863
23.1.1 計算機系統(tǒng)軟硬件類別 865
23.1.2 電子臨床系統(tǒng)生命周期的應用管理 866
23.1.3 電子臨床系統(tǒng)設計審核管理 871
23.1.4 電子系統(tǒng)開發(fā)追蹤管理 872
23.1.5 電子臨床系統(tǒng)的風險管理 873
23.1.6 電子臨床系統(tǒng)的變 管理 874
23.2 電子系統(tǒng)的技術要求和驗證管理 876
23.2.1 系統(tǒng)技術指標/配置和編程 876
23.2.2 電子臨床系統(tǒng)的驗證文件 878
23.3 非傳統(tǒng)電子系統(tǒng)程序驗證要求簡述 889
23.3.1 化電子應用系統(tǒng)的用戶接受驗證簡介 889
23.3.2 電子應用表格軟件的用戶接受測試 890
23.3.3 其他電子系統(tǒng)的驗證基本要求 893
23.4 計算機輔助的臨床數(shù)據(jù)收集和管理 893
23.4.1 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的特性分析 894
23.4.2 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的驗證規(guī)范管理 897
23.4.3 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)運營的質量管理 904
23.4.4 安全性措施的實施和管理 904
23.5 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的試驗項目應用規(guī)程和管理 905
23.5.1 EDC系統(tǒng)的使用管理和角色的責任 907
23.5.2 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)試驗項目應用的準備階段 908
23.5.3 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)試驗項目應用的實施階段 912
23.5.4 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)試驗項目應用的結束階段 913
23.6 電子臨床數(shù)據(jù)管理的發(fā)展趨勢 914
23.6.1 電子源文件系統(tǒng)在臨床試驗中的應用 914
23.6.2 適應性臨床試驗對電子臨床系統(tǒng)的要求 915
23.6.3 可視化技術在臨床試驗中的應用 916
23.6.4 智能化數(shù)字技術在臨床試驗中的應用展望 933
第24章 臨床試驗受試樣本的隨機化方法和管理 953
24.1 隨機化方法 953
24.2 變 區(qū)組隨機化方法 953
24.3 分層區(qū)組隨機化方法 954
24.4 動態(tài)適應隨機化方法——極小化程序 954
24.5 如何在臨床試驗中應用隨機化方法及實現(xiàn)它的步驟 955
24.6 隨機分配方案的存檔與管理 956
24.7 隨機分配方案的揭盲過程 956
24.8 應用實例 956
第25章 樣本的規(guī)模與可行性 961
25.1 離散型樣本大小的估計 962
25.1.1 離散型單樣本大小的估計 962
25.1.2 離散型多樣本大小的估計 963
25.2 連續(xù)型樣本大小的估計 963
25.2.1 連續(xù)型單樣本大小的估計 964
25.2.2 連續(xù)型多樣本大小的估計 964
25.3 生存時間型樣本大小的估計 965
第26章 臨床研究報告格式和管理 967
26.1 臨床研究報告的準備和管理流程 967
26.1.1 臨床研究報告的啟動 970
26.1.2 臨床研究報告初稿撰寫 970
26.1.3 臨床研究報告初稿審閱及修改 970
26.1.4 臨床研究給報告的質量保證要素 971
26.1.5 臨床研究報告的批準 971
26.2 臨床研究報告的內容及格式要求簡介 971
26.2.1 臨床研究報告內容簡介及其主要參考指南 971
26.2.2 臨床研究報告具體結構和內容要求 972
26.3 臨床研究報告常見形式 976
26.3.1 完整版臨床研究報告 976
26.3.2 簡要版臨床研究報告 976
26.3.3 綱要性臨床研究報告 977
26.4 臨床研究報告常見種類 977
26.4.1 臨床研究報告的藥政管理目的 977
26.4.2 臨床試驗階段的各類臨床研究報告 978
第27章 臨床試驗用藥物供應的準備和管理 981
27.1 臨床試驗用藥物的常規(guī)生命周期及其管理概述 981
27.1.1 臨床試驗用藥物生產(chǎn)準備階段 981
27.1.2 臨床試驗用藥物物流階段 982
27.1.3 研究機構管理臨床試驗用藥物階段 983
27.1.4 回收IP管理 986
27.2 管理試驗藥物的計劃和準備 986
27.2.1 臨床試驗藥物供應計劃 986
27.2.2 試驗藥物的標簽制作規(guī)范管理 992
27.2.3 試驗藥物包裝與貼簽規(guī)范管理 996
27.3 試驗藥物的運送、收訖和儲藏 1001
27.3.1 運送和放行文件的準備 1001
27.3.2 運送和收訖過程的監(jiān)控 1003
27.3.3 試驗藥物的儲藏監(jiān)督 1004
27.4 試驗藥物的管理 1006
27.4.1 試驗藥物管理手冊的準備 1006
27.4.2 試驗藥物的保管和分發(fā)管理 1006
27.4.3 試驗藥物的計量清點監(jiān)查和稽查 1009
27.4.4 試驗藥物的轉運、回收和銷毀 1012
27.5 生物樣本和試驗物資的管理 1018
第28章 臨床試驗經(jīng)費預算和管理 1021
28.1 公平市場價值原則 1021
28.2 臨床試驗項目成本預算規(guī)劃的一般考慮 1024
28.3 臨床試驗財務計劃的管理 1025
28.4 臨床試驗項目經(jīng)費的策劃和管理 1026
28.4.1 研究者經(jīng)費的預算策劃和管理 1027
28.4.2 試驗項目經(jīng)費的總預算策劃和管理 1031
28.4.3 項目過程中的費用管理 1036
第29章 臨床試驗的質量保證和質量控制管理 1039
29.1 臨床試驗質量管理體系概述 1039
29.1.1 戴明環(huán)的要素和管理 1041
29.1.2 質量管理體系的基本要素 1043
29.1.3 質量控制的運行原則和管理 1049
29.1.4 質量保證的運行原則和管理 1050
29.1.5 臨床試驗過程的質量保證要素 1053
29.2 質量保證技術及其活動的基本方式和策略 1055
29.2.1 申辦方的稽查 1058
29.2.2 倫理委員會對研究機構的稽查 1064
29.2.3 藥政部門對申辦方和倫理委員會的稽查 1064
29.3 質量保證中的糾正和預防措施及管理 1072
29.3.1 糾正和預防措施的一般概述 1072
29.3.2 根源分析方法概述 1073
29.3.3 質量保證中的稽查報告管理 1079
29.4 電子臨床試驗系統(tǒng)的稽查/檢查 1082
29.5 臨床試驗中數(shù)據(jù)管理質量評估指標概述 1088
29.5.1 試驗項目啟動階段的數(shù)據(jù)管理質量評估 1088
29.5.2 試驗項目實施階段的數(shù)據(jù)管理質量評估 1093
29.5.3 試驗項目結束階段的數(shù)據(jù)管理質量評估 1099
29.6 質量源于設計的理念和實施管理 1101
29.6.1 質量源于設計的藥政法規(guī)基礎 1102
29.6.2 質量源于設計的規(guī)范管理 1103
29.6.3 質量源于設計的應用例證 1104
第30章 臨床試驗 藥政事務管理和申報要求 1111
30.1 ICH的通用技術文件 1111
30.1.1 CTD模塊格式和內容介紹 1112
30.1.2 CTD/eCTD的藥政運營管理主要要素簡述 1125
30.2 歐盟臨床試驗藥政監(jiān)管體系簡述 1135
30.2.1 歐盟的藥政監(jiān)督管理架構 1135
30.2.2 歐盟藥政監(jiān)管規(guī)范體系 1136
30.2.3 歐盟臨床試驗登記網(wǎng)站EudraCT數(shù)據(jù)庫簡介 1141
30.2.4 與歐盟藥政部門的溝通和交流程序 1142
30.2.5 歐盟臨床試驗申報流程和活動 1148
30.2.6 歐盟新藥市場授權審批程序和活動 1150
30.2.7 歐盟申報資料遞交要求簡述 1156
30.2.8 歐盟特殊上市審批簡述 1158
30.2.9 歐盟上市后上市許可持有人的藥政義務和責任 1159
30.3 美國FDA臨床試驗藥政監(jiān)管體系簡述 1161
30.3.1 美國FDA藥政監(jiān)管架構 1161
30.3.2 FDA臨床試驗藥政監(jiān)管規(guī)范 1163
30.3.3 美國臨床試驗注冊網(wǎng)站簡述 1165
30.3.4 與FDA的溝通和交流程序 1167
30.3.5 美國臨床試驗申請程序 1176
30.3.6 美國新藥上市批準管理 1183
30.3.7 簡要和補充新藥申請的要求 1194
30.3.8 生物藥物許可申請 1203
30.3.9 非處方藥的上市管理 1205
30.3.10 藥品專利保護和市場專營保護 1205
30.4 日本藥政監(jiān)管體系簡述 1206
30.5 醫(yī)療器械申請 1214
30.5.1 美國醫(yī)療器械的監(jiān)管和法規(guī)體系 1214
30.5.2 美國醫(yī)療器械上市審批規(guī)程簡述 1215
30.5.3 醫(yī)療器械申報文件內容基本要求 1219
30.5.4 醫(yī)療器械臨床試驗申報及其藥政管理要求 1223
30.5.5 醫(yī)療器械上市后監(jiān)管 1224
30.6 孤兒藥申請 1225
30.7 試驗藥物早期接觸計劃 1226
30.7.1 歐盟藥物早期接觸計劃管理簡述 1226
30.7.2 美國藥物早期接觸計劃管理簡述1227
30.8 藥政注冊策略計劃簡介 1230
30.9 基因治療藥物的 藥政法規(guī)簡述 1233
第31章 臨床試驗的項目管理和運營操作 1239
31.1 臨床試驗項目管理和操作的特性和范疇 1239
31.1.1 項目管理的主要角色作用 1239
31.1.2 項目經(jīng)理的基本知識要求 1242
31.1.3 項目管理的實踐技能與素質 1244
31.1.4 項目管理中的分工合作模式 1247
31.2 項目管理計劃制訂方法概述 1250
31.2.1 項目管理中的工作包管理規(guī)劃 1250
31.2.2 項目管理中的時間分解管理規(guī)劃 1253
31.2.3 項目管理計劃中的邏輯關系網(wǎng)絡圖 1255
31.2.4 時間順序邏輯關聯(lián)性管理和關鍵路徑的控制 1256
31.2.5 項目里程碑和重要事件管理 1261
31.3 試驗項目的人力資源計劃管理 1263
31.3.1 試驗項目人力資源需求分析 1263
31.3.2 臨床試驗團隊章程和資源管理 1265
31.4 臨床試驗項目管理和操作的控制 1266
31.4.1 對試驗方案的理解和把握 1267
31.4.2 試驗項目啟動和計劃管理 1274
31.4.3 試驗項目實施和監(jiān)控管理 1277
31.4.4 項目管理與項目完成/交付結果數(shù)據(jù) 1291
31.4.5 試驗項目結束或關閉管理 1294
31.4.6 臨床試驗中跨部門的項目管理 1300
31.5 臨床試驗中的項目管理計劃 1306
31.6 試驗項目的外包服務管理 1311
31.7 項目管理的交流及其項目會議管理 1316
31.7.1 項目管理中的交流管理 1316
31.7.2 項目管理中的主要會議管理 1318
第32章 臨床試驗的醫(yī)學監(jiān)察 1321
32.1 醫(yī)學監(jiān)察在臨床試驗各個階段的作用和職責 1321
32.1.1 臨床試驗計劃和準備階段 1322
32.1.2 臨床試驗實施階段 1322
32.2 醫(yī)學監(jiān)察員職責的具體執(zhí)行 1323
32.2.1 醫(yī)學監(jiān)察計劃 1323
32.2.2 醫(yī)學相關問題的溝通 1325
32.2.3 臨床數(shù)據(jù)的醫(yī)學審核 1325
32.2.4 受試者入選資格審核 1331
32.2.5 方案偏離的醫(yī)學監(jiān)察 1332
32.2.6 相關實驗室檢測值審核及其警示監(jiān)察 1332
32.2.7 嚴重不良事件的醫(yī)學監(jiān)察 1334
32.2.8 醫(yī)學編碼的醫(yī)學監(jiān)察 1336
32.2.9 其他要素的醫(yī)學監(jiān)察 1336
第33章 醫(yī)療器械和體外診斷試劑的臨床試驗藥政要求和管理 1337
33.1 醫(yī)療器械的定義和分類 1337
33.2 醫(yī)療器械臨床試驗藥政要求和管理 1340
33.2.1 臨床試驗的必需文件和步驟 1340
33.2.2 臨床試驗方案設計的一般考量 1341
33.3 醫(yī)療器械和藥物臨床試驗的主要區(qū)別 1346
33.4 體外診斷試劑臨床試驗的藥政要求和管理 1347
33.4.1 體外診斷試劑臨床試驗分類及樣本要求 1347
33.4.2 體外診斷試劑技術文件的要求 1348
33.4.3 體外診斷試劑臨床試驗的設計原則 1348
33.4.4 體外診斷試劑臨床試驗程序的特點和要求 1350
參考文獻 1352
附錄1 臨床試驗招募策略計劃總結表 1359
附錄2 世界各國和地區(qū)臨床試驗藥監(jiān)和倫理委員會審批程序和時間一覽表 1362
附錄3 醫(yī)療器械產(chǎn)品分類方法流程圖 1367
中英文術語對照 1370
索引 1387