兒科用藥非臨床安全性研究

第一章

兒科學(xué)及兒科用藥的發(fā)展歷程 001

一、 我國(guó)兒科學(xué)的起源與發(fā)展 002

二、 西醫(yī)兒科學(xué)的起源與發(fā)展 006

三、 我國(guó)兒科學(xué)的中西醫(yī)結(jié)合 006

四、 我國(guó)兒科學(xué)重視用藥安全 007

第二章

兒科用藥不良反應(yīng)及歷史教訓(xùn) 009

第一節(jié) · 兒科用藥臨床不良反應(yīng) 011

一、 臨床上兒科用藥不規(guī)范問(wèn)題 011

二、 兒童發(fā)生藥物不良反應(yīng)的易感因素 013

三、 兒科用藥成人化的不良后果 014

四、 兒科用藥常見的不良反應(yīng) 014

第二節(jié) · 兒科用藥歷史教訓(xùn) 018

一、 國(guó)外重大的兒科用藥歷史教訓(xùn) 018

二、 國(guó)內(nèi)重大的兒科用藥歷史教訓(xùn) 021

第三節(jié) · 兒科用藥不良反應(yīng)警示 023


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第三章

兒科用藥研究中的監(jiān)管和倫理 031

第一節(jié) · 兒童用藥的政府監(jiān)管和實(shí)施策略 033

一、 WHO兒童用藥監(jiān)管政策的演變 033

二、 美國(guó)兒童用藥監(jiān)管政策和措施 034

三、 歐盟兒童用藥監(jiān)管政策和措施 039

四、 日本兒童用藥監(jiān)管政策和措施 043

五、 韓國(guó)兒童用藥監(jiān)管政策和措施 046

六、 我國(guó)兒童用藥監(jiān)管政策和措施 047

第二節(jié) · 兒科用藥臨床試驗(yàn)中的倫理問(wèn)題 058

一、 新生兒用藥臨床試驗(yàn)中的倫理問(wèn)題 058

二、 兒科用藥臨床試驗(yàn)中的倫理學(xué)考量 062

三、 兒科用藥臨床試驗(yàn)的具體倫理問(wèn)題 065

第四章

常見幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及兒童發(fā)育生理特征 071

第一節(jié) · 兒童生長(zhǎng)發(fā)育及生理特征 072

一、 兒童生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn) 072

二、 兒童的生理特點(diǎn) 075

三、 兒童發(fā)育藥理學(xué)的特點(diǎn) 076

第二節(jié) · 常用幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育及生理特征 079

一、 小鼠 079

二、 大鼠 082

三、 豚鼠 084

四、 兔 086

五、 犬 093

六、 非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物 095

七、 小型豬 097

第三節(jié) · 常見幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同種屬器官的發(fā)育時(shí)間 105

一、 雌性生殖系統(tǒng)的發(fā)育標(biāo)志 105



二、 大鼠青春期前后生殖器官的組織學(xué)變化 106

三、 雄性生殖系統(tǒng)的發(fā)育與成熟 108

四、 各種屬間腎臟解剖和功能發(fā)育比較 113

五、 各種屬間骨骼生長(zhǎng)與發(fā)育比較 117

第四節(jié) · 常見幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生理和生化指標(biāo)的背景數(shù)據(jù) 129

第五章

兒科用藥非臨床安全性研究的宏觀思考 173

一、 開展兒科用藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的本質(zhì) 174

二、 開展幼齡動(dòng)物非臨床安全性評(píng)價(jià)的意義 174

三、 兒童與成人對(duì)同一種藥物敏感性的差異 177

四、 兒科用藥非臨床安全性研究的宏觀策略 180

第六章

用于兒科用藥非臨床安全性研究的常見幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 183

第一節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的嚙齒類幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和兔的發(fā)育特征與基本指標(biāo) 184

第二節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的幼齡比格犬發(fā)育特征與基本指標(biāo) 190

第三節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的非人靈長(zhǎng)類幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)育特征與基本指標(biāo) 196

第四節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的幼齡小型豬發(fā)育特征與基本指標(biāo) 201

第七章

兒科用藥非臨床安全性研究的設(shè)計(jì)方案 207

第一節(jié) · 幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物非臨床安全性研究方案設(shè)計(jì)原則 209

一、 一般發(fā)育毒性篩選研究 209

二、 圍產(chǎn)期毒性結(jié)合幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物整體發(fā)育毒性研究 213

三、 靶器官發(fā)育毒性研究 214

第二節(jié) · 離乳前給藥的幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究分組常見方案 221

一、 幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組的關(guān)注點(diǎn) 221

二、 幼齡大鼠的分組方案 223



三、 幼齡犬的分組方案 225

第三節(jié) · 幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物非臨床安全性研究的指標(biāo) 227

一、 種屬選擇 227

二、 劑量設(shè)計(jì) 229

三、 給藥起始時(shí)間 229

四、 給藥途徑 230

五、 給藥頻率和持續(xù)時(shí)間 232

六、 給藥體積 232

七、 樣本數(shù)量 235

八、 觀察指標(biāo) 236

九、 結(jié)果描述與統(tǒng)計(jì)分析 248

十、 討論與結(jié)論 249

結(jié)語(yǔ) 250

第八章

兒科用藥非臨床藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)研究 253

一、 藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)的概念 254

二、 幼齡和成年動(dòng)物毒代動(dòng)力學(xué)差異 255

三、 幼齡動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)生物學(xué)特征 255

四、 藥代動(dòng)力學(xué)特征年齡依賴性差異 260

五、 年齡依賴性動(dòng)力學(xué)特征研究案例 265

六、 兒科用藥動(dòng)力學(xué)研究挑戰(zhàn)與對(duì)策 267

結(jié)語(yǔ) 268

第九章

利用幼齡大鼠開展兒科用藥非臨床安全性研究的案例 273

第一節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳SD大鼠靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 275

第二節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA離乳前SD大鼠靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 295

第三節(jié) · 兒科用中藥口服液BBB剛離乳SD大鼠單次給藥毒性試驗(yàn) 327

第四節(jié) · 兒科用復(fù)方中藥CCC離乳前SD大鼠灌胃單次給藥毒性試驗(yàn) 334

第五節(jié) · 兒科用復(fù)方中藥擦劑DDD剛離乳SD大鼠重復(fù)給藥毒性伴隨毒代動(dòng)力學(xué)和局部
刺激性試驗(yàn) 344



第六節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前SD大鼠重復(fù)注射毒性試驗(yàn) 419

第七節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳SD大鼠體外溶血試驗(yàn) 475

第八節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳豚鼠靜脈注射主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 485

第九節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳SD大鼠靜脈注射被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 495

第十節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA離乳前SD大鼠靜脈注射被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 505

第十章

利用幼齡比格犬開展兒科用藥非臨床安全性研究的案例 519

第一節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE剛離乳比格犬靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 520

第二節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前比格犬靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 532

第三節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE剛離乳比格犬靜脈注射單次給藥毒性試驗(yàn) 547

第四節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前比格犬靜脈注射單次給藥毒性試驗(yàn) 554

第五節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE剛離乳比格犬靜脈滴注4周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn) 561

第六節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前比格犬靜脈滴注4周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn) 637

第七節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳比格犬體外溶血試驗(yàn) 710

附 錄 721

附錄一 · 兒童用藥量計(jì)算方法 722

附錄二 · 各種屬發(fā)育時(shí)間表 724

附錄三 · 用于幼齡動(dòng)物研究的各種哺乳動(dòng)物的主要優(yōu)缺點(diǎn) 742