藥物合成：路線設(shè)計(jì)策略和案例解析

第1部分　概論 1
第1章　概論 2
1.1　藥物合成設(shè)計(jì)概述 3
1.1.1　藥物合成設(shè)計(jì)的發(fā)展史 3
1.1.2　藥物合成的發(fā)展趨勢(shì) 6
1.1.3　藥物合成設(shè)計(jì)新技術(shù) 8
1.1.4　藥物合成設(shè)計(jì)的主要任務(wù) 10
1.1.5　藥物合成設(shè)計(jì)主要策略 10
1.2　目標(biāo)分子考察 14
1.2.1　結(jié)構(gòu)對(duì)稱性分析 14
1.2.2　重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析 16
1.2.3　目標(biāo)分子化學(xué)反應(yīng)性 16
1.2.4　類似物合成借鑒 17
1.2.5　仿生合成借鑒 18
1.2.6　優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu) 19
1.2.7　特殊的結(jié)構(gòu)類型 19
參考文獻(xiàn) 19

第2部分　藥物合成路線設(shè)計(jì)策略 21
第2章　反合成分析法 22
2.1　反合成分析的常用術(shù)語(yǔ)和主要手段 22
2.1.1　反合成分析的常用術(shù)語(yǔ) 22
2.1.2　反合成分析的主要手段 25
2.2　一基團(tuán)切斷 31
2.2.1　醇及其衍生物的合成設(shè)計(jì) 32
2.2.2　烯烴的合成設(shè)計(jì) 36
2.2.3　芳香酮的合成設(shè)計(jì) 38
2.2.4　羧酸及其衍生物的合成設(shè)計(jì) 39
2.2.5　飽和烴的合成設(shè)計(jì) 41
2.3　二基團(tuán)切斷 44
2.3.1 β-羥基羰基化合物的合成設(shè)計(jì) 44
2.3.2　α,β-不飽和羰基化合物的合成設(shè)計(jì) 46
2.3.3　1,3-二羰基化合物的合成設(shè)計(jì) 50
2.3.4　1,5-二羰基化合物的合成設(shè)計(jì) 56
2.4　非邏輯切斷 60
2.4.1　1,2-二氧化合物的合成設(shè)計(jì) 61
2.4.2　1,4-二氧化合物的合成設(shè)計(jì) 76
2.4.3　1,6-二羰基化合物的合成設(shè)計(jì) 83
2.5　雜原子化合物合成設(shè)計(jì) 87
2.5.1　醚類化合物的合成設(shè)計(jì) 87
2.5.2　胺類化合物的合成設(shè)計(jì) 89
2.6　環(huán)狀化合物的合成設(shè)計(jì) 96
2.6.1　三元環(huán)的合成設(shè)計(jì) 96
2.6.2　四元環(huán)的合成設(shè)計(jì) 104
2.6.3　五元環(huán)的合成設(shè)計(jì) 109
2.6.4　六元環(huán)的合成設(shè)計(jì) 113
2.7　雜環(huán)化合物的合成設(shè)計(jì) 123
2.7.1　飽和雜環(huán)的合成設(shè)計(jì) 123
2.7.2　芳香雜環(huán)的合成設(shè)計(jì) 128

第3章　手性合成設(shè)計(jì) 150
3.1　手性合成概述 150
3.1.1　手性合成常用術(shù)語(yǔ) 151
3.1.2　手性合成設(shè)計(jì)的三大策略 153
3.2　手性拆分 154
3.2.1　直接結(jié)晶拆分法 154
3.2.2　化學(xué)拆分法 156
3.2.3　生物拆分法 157
3.2.4　色譜拆分法 159
3.2.5　包絡(luò)拆分法 159
3.3　基于“手性源”的合成設(shè)計(jì) 159
3.3.1　常見(jiàn)的“手性源”化合物 160
3.3.2　以氨基酸作為“手性源”的合成設(shè)計(jì) 161
3.3.3　以有機(jī)酸作為“手性源”的合成設(shè)計(jì) 164
3.3.4　以氨基醇作為“手性源”的合成設(shè)計(jì) 165
3.3.5　以糖作為“手性源”的合成設(shè)計(jì) 166
3.4　基于不對(duì)稱合成反應(yīng)的合成設(shè)計(jì) 167
3.4.1　手性環(huán)氧化合物的合成設(shè)計(jì) 168
3.4.2　手性1,2-二醇和手性β-氨基醇的合成設(shè)計(jì) 172
3.4.3　基于不對(duì)稱氫化反應(yīng)和還原反應(yīng)的合成設(shè)計(jì) 175
3.4.4　生成不對(duì)稱碳-碳鍵的合成設(shè)計(jì) 178
3.5　不對(duì)稱合成的新技術(shù) 184
3.5.1　不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng) 185
3.5.2　不對(duì)稱多組分反應(yīng) 189
參考文獻(xiàn) 194

第4章　藥物合成設(shè)計(jì)中的選擇性控制 197
4.1　選擇性的定義和分類 197
4.1.1　選擇性的定義 197
4.1.2　選擇性的分類 197
4.2　選擇性控制方法 202
4.2.1　反應(yīng)底物的選擇性控制 202
4.2.2　反應(yīng)試劑和條件的選擇性控制 203
4.2.3 反應(yīng)位點(diǎn)的選擇性控制 230
4.2.4 官能團(tuán)的選擇性保護(hù) 239
參考文獻(xiàn) 315

第5章　碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化策略 320
5.1　碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化的基本概念與分類 320
5.2　導(dǎo)向性碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化 321
5.2.1　導(dǎo)向基團(tuán)誘導(dǎo)的碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化 321
5.2.2　位阻誘導(dǎo)的碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化 328
5.2.3　酶催化的碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化 329
5.3　非導(dǎo)向性碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化 330
5.3.1　基于自由基的非導(dǎo)向性碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化 330
5.3.2　基于卡賓的非導(dǎo)向性碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化 336
5.4　碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化技術(shù)在化學(xué)生物學(xué)和新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用 338
5.4.1　碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化技術(shù)在化學(xué)生物學(xué)中的應(yīng)用 338
5.4.2　碳?xì)滏I后期官能團(tuán)化技術(shù)在新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用 339
參考文獻(xiàn) 341

第6章　藥物合成路線的評(píng)價(jià)和選擇 344
6.1　合成路線評(píng)價(jià)的原則和標(biāo)準(zhǔn) 344
6.2　合成路線效率評(píng)價(jià)指標(biāo) 345
6.2.1　反應(yīng)步驟和總收率 345
6.2.2　原料和試劑 358
6.2.3　合成操作和安全性 358
6.2.4　反應(yīng)安排 360
6.2.5　綠色化學(xué)合成 361
參考文獻(xiàn) 371

第7章　計(jì)算機(jī)輔助合成路線設(shè)計(jì)和人工智能 372
7.1　計(jì)算機(jī)輔助合成路線設(shè)計(jì)的基本組成 373
7.1.1　合成路線設(shè)計(jì)的基本概念 373
7.1.2　計(jì)算機(jī)輔助合成路線設(shè)計(jì)的組成部分 373
7.1.3　計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的作用 373
7.2　計(jì)算機(jī)輔助合成路線設(shè)計(jì)的三種策略 374
7.2.1　基于化學(xué)反應(yīng)模板庫(kù)的方法 375
7.2.2　不基于化學(xué)反應(yīng)模板庫(kù)的方法 377
7.2.3　應(yīng)用針對(duì)性模板的方法 378
7.3　反應(yīng)產(chǎn)物的預(yù)測(cè) 380
7.3.1　分類反應(yīng)的可行性 380
7.3.2　預(yù)測(cè)機(jī)制步驟 380
7.3.3　反應(yīng)模板排序 381
7.3.4　反應(yīng)產(chǎn)物排序 382
7.3.5　產(chǎn)物生成 382
7.4　研究進(jìn)展 383
7.4.1　“AI”機(jī)器人：探索新反應(yīng)并預(yù)測(cè)反應(yīng)收率 383
7.4.2　Chematica：實(shí)現(xiàn)從路線設(shè)計(jì)到實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證 384
7.4.3　模塊化機(jī)器人系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成的自動(dòng)化 385
7.4.4　高通量反應(yīng)篩選平臺(tái)：完成反應(yīng)條件優(yōu)化和毫摩爾規(guī)模的制備 386
7.5　展望 386
7.5.1　數(shù)據(jù)的規(guī)范化 386
7.5.2　數(shù)據(jù)的共享性 386
7.5.3　數(shù)據(jù)的適用性 387
7.5.4　評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 387
7.5.5　接受和采用 387
7.5.6　結(jié)語(yǔ) 387
參考文獻(xiàn) 388

第8章　合成新技術(shù)在新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用 390
8.1　多樣性導(dǎo)向合成策略 391
8.1.1 基于串聯(lián)反應(yīng)的多樣性導(dǎo)向合成 392
8.1.2　基于復(fù)分解關(guān)環(huán)反應(yīng)的多樣性導(dǎo)向合成 393
8.1.3　基于環(huán)加成反應(yīng)的多樣性導(dǎo)向合成 394
8.1.4　基于官能團(tuán)配對(duì)策略的多樣性導(dǎo)向合成 394
8.1.5 基于多組分反應(yīng)的多樣性導(dǎo)向合成 395
8.2　生物導(dǎo)向性合成策略 397
8.2.1　天然產(chǎn)物骨架分層次策略 397
8.2.2 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似性聚類策略 400
8.3　基于優(yōu)勢(shì)骨架的多樣性導(dǎo)向合成策略 400
8.3.1　基于相同優(yōu)勢(shì)骨架構(gòu)建多樣性核心骨架策略 401
8.3.2 基于相同關(guān)鍵中間體發(fā)散性構(gòu)建多樣性優(yōu)勢(shì)多聚雜環(huán)的策略 401
8.4　藥物合成新技術(shù) 403
8.4.1　基于高通量納米級(jí)合成結(jié)合ASMS生物測(cè)定技術(shù) 403
8.4.2　微波反應(yīng)技術(shù) 404
8.4.3　高壓/高溫反應(yīng)技術(shù) 405
8.4.4　微流體-微反應(yīng)技術(shù) 405
8.4.5　閃蒸反應(yīng)技術(shù) 405
8.4.6　生物催化 406
8.4.7　光氧化還原化學(xué) 408
8.4.8 電化學(xué) 408
8.5　展望 409
參考文獻(xiàn) 410

第3部分　藥物合成案例解析 415
第9章　新藥合成路線分析實(shí)例 416
9.1　抗腫瘤藥 416
9.1.1　來(lái)曲唑 (letrozole) 416
9.1.2　阿那曲唑 (anastrozole) 417
9.1.3　拓?fù)涮婵?(topotecan) 418
9.1.4　吉非替尼 (gefitinib) 419
9.1.5　埃洛替尼 (erlotinib) 421
9.1.6　培美曲塞二鈉鹽 (pemetrexed disodium) 422
9.1.7　尼羅替尼 (nilotinib) 424
9.1.8　拉帕替尼 (lapatinib) 426
9.1.9　Ribociclib 428
9.1.10　布格替尼 (brigatinib) 430
9.1.11　恩西地平 (enasidenib) 431
9.1.12　阿可替尼 (acalabrutinib) 433
9.1.13　貝利司他 (belinostat) 434
9.1.14　Idelalisib 435
9.1.15　奧希替尼 (osimertinib) 437
9.1.16　瑞卡帕布 (rucaparib) 438
9.1.17　維奈托拉 (venetoclax) 440
9.2　心血管系統(tǒng)藥物 441
9.2.1　氯吡格雷 (clopidogrel) 441
9.2.2　蘭地洛爾 (landiolol) 443
9.2.3　考尼伐坦 (conivaptan) 444
9.2.4　西他塞坦 (sitaxentan) 446
9.2.5　雷諾嗪 (ranolazine) 447
9.2.6　莫扎伐普坦 (mozavaptan) 448
9.2.7　馬西替坦 (macitentan) 450
9.2.8　依度沙班 (edoxaban) 452
9.3　抗病毒藥 453
9.3.1　奈韋拉平 (nevirapine) 453
9.3.2　磷酸奧司他韋 (oseltamivir phosphate) 454
9.3.3　Ombitasvir 463
9.3.4　Elbsvir 465
9.4　神經(jīng)系統(tǒng)藥物 467
9.4.1　帕羅西汀 (paroxetine) 467
9.4.2　利培酮 (risperidone) 468
9.4.3　喹硫平 (quetiapine) 470
9.4.4　齊拉西酮 (ziprasidone) 471
9.4.5　右哌甲酯 (dexmethylphenidate) 472
9.4.6　艾司西酞普蘭 (escitalopram) 473
9.4.7　度洛西汀 (duloxetine) 475
9.4.8　阿立哌唑 (aripiprazole) 480
9.4.9　普瑞巴林 (pregablin) 481
9.4.10　Suvorexant 482
9.4.11　卡利拉嗪 (cariprazine) 483
9.4.12　依匹哌唑 (brexpiprazole) 484
9.4.13　布瓦西坦 (brivaracetam) 485
9.4.14　沙芬酰胺 (safinamide) 486
9.5　呼吸系統(tǒng)藥物 488
9.5.1　沙美特羅 (salmeterol) 488
9.5.2　孟魯司特 (montelukast) 489
9.5.3　阿福特羅 (arformoterol) 491
9.5.4　蕪地溴銨 (umeclidinium) 493
9.5.5　奧達(dá)特羅 (olodaterol) 494
9.6　非甾體抗炎藥 495
9.6.1 羅非昔布 (rofecoxib) 495
9.6.2　帕瑞昔布鈉 (parecoxib sodium) 496
9.6.3　羅美昔布 (lumiracoxib) 498
9.7　抗過(guò)敏藥 499
9.7.1　西替利嗪 (cetirizine) 499
9.7.2　非索非那定 (fexofenadine) 500
9.7.3　依匹斯汀 (epinastine hydrochloride) 503
9.7.4　盧帕他定 (rupatadine) 504
9.8　抗糖尿病藥 506
9.8.1　羅格列酮 (rosiglitazone) 506
9.8.2　米格列奈 (mitiglinide) 507
9.8.3　阿格列汀 (alogliptin) 508
9.9　抗菌藥 509
9.9.1　環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 509
9.9.2　左氧氟沙星 (levofloxacin) 510
9.9.3　莫西沙星 (moxifloxacin) 514
9.9.4　加雷沙星 (garenoxacin) 516
9.9.5　利奈唑酮 (linezolid) 519
9.9.6　Delafloxacin 520
9.9.7　Ozenoxacin 522
9.10　抗真菌藥 523
9.10.1　依柏康唑 (eberconazole) 523
9.10.2　福司氟康唑 (fosfluconazole) 525
9.11　其他藥物 526
9.11.1　索非那新 (solifenacin succinate) 526
9.11.2　咪達(dá)那新 (imidafenacin) 528
9.11.3　西地那非 (sildenafil) 529
9.11.4　霉酚酸鈉 (mycophenolate sodium) 530
9.11.5　伐侖克林 (varenicline) 532
9.11.6　奈妥吡坦 (netupitant) 533
9.11.7　盧馬卡托 (lumacaftor) 535
9.11.8　立他司特 (lifitegrast) 536
參考文獻(xiàn) 537

參考書(shū)目 543

索引 544