有機合成工藝研究與開發(fā)

第1章 概述 001
1.1 引言 001
1.2 大規(guī)模生產(chǎn)中設(shè)備注意事項 006
1.3 大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)化操作 010
1.4 專利方面的考慮 013
1.5 總結(jié)與展望 013
參考文獻 016

第2章 工藝過程的安全 019
2.1 引言 019
2.2 使用環(huán)境危險化合物的注意事項 020
2.3 化合物的毒物學(xué)危險 021
2.4 化學(xué)反應(yīng)危險的控制 025
2.5 安全的前景 036
參考文獻 037

第3章 合成路線的選擇 041
3.1 引言 041
3.2 綠色化學(xué)的思考 043
3.2.1 分析廢物流（綠色化學(xué)第一原則） 048
3.2.2 原子經(jīng)濟性（綠色化學(xué)第二原則） 050
3.2.3 更低危險性的合成步驟（綠色化學(xué)第三原則） 051
3.2.4 減少使用保護基（綠色化學(xué)第八原則） 052
3.2.5 催化（綠色化學(xué)第九原則） 054
3.2.6 直接分離（綠色工程第三原則） 055
3.2.7 匯聚式合成，低產(chǎn)率步驟的位置和拆分 056
3.2.8 重排和多組分反應(yīng) 060
3.3 生物轉(zhuǎn)化 062
3.4 決定藥物合成路線所需的調(diào)研 064
3.5 CoG的估算 064
3.6 總結(jié)與展望 069
參考文獻 073

第4章 試劑的選擇 079
4.1 引言 079
4.2 生物催化 082
4.3 強堿 086
4.4 相轉(zhuǎn)移催化 089
4.5 多肽偶聯(lián) 096
4.6 氧化 099
4.7 還原 101
4.8 叔丁基氧羰基（Boc）的去除 103
參考文獻 104

第5章 溶劑的選擇 108
5.1 引言 108
5.2 使用共沸物時選擇的溶劑 121
5.3 選擇溶劑以增加反應(yīng)速率，減少雜質(zhì)生成 125
5.4 溶劑中的雜質(zhì)和反應(yīng)溶劑 128
5.5 水作為溶劑 133
5.6 溶劑的替代 137
5.7 無溶劑反應(yīng) 140
5.8 總結(jié)與展望 141
參考文獻 143

第6章 水分的影響 149
6.1 引言 149
6.2 水分的檢測和定量 152
6.3 常規(guī)有機工藝去除水分 153
6.3.1 通過空氣引入水分 154
6.3.2 通過溶劑引入水分 154
6.3.3 通過試劑引入水分 154
6.3.4 通過工藝流程引入水分 155
6.4 在何處監(jiān)測和控制水分含量 157
6.5 移除和消耗水 158
6.6 水分起關(guān)鍵性作用的操作 160
6.7 展望 162
參考文獻 163

第7章 過程分析、控制和技術(shù)規(guī)格 166
7.1 引言 166
7.2 理解過程分析背后的關(guān)鍵細節(jié) 169
7.3 過程分析方法優(yōu)化工藝的好處 172
7.4 過程控制 173
7.5 技術(shù)規(guī)格 176
7.6 過程分析技術(shù) 179
7.7 總結(jié)和展望 179
參考文獻 180

第8章 放大中要考慮的實際問題 182
8.1 引言 182
8.2 安全：惰性氣體可降低風(fēng)險 184
8.3 溫度的控制 186
8.4 非均相工藝和攪拌問題 186
8.5 加料及混合問題 188
8.6 溶劑的選擇 192
8.7 簡單的工序 194
8.8 工藝過程中過程控制的影響 195
8.9 使用揮發(fā)性反應(yīng)物和使用壓力時要考慮的問題 196
8.10 有效的后處理和分離過程中要考慮的實際問題 198
8.11 千克級實驗操作中還需考慮的問題 200
8.12 總結(jié)與展望 200
參考文獻 201

第9章 通過降低雜質(zhì)含量來優(yōu)化反應(yīng) 204
9.1 簡介 204
9.2 非均相工藝的優(yōu)點與限制 206
9.3 通過減少起始原料的降解來減少副產(chǎn)物 207
9.4 pH值的控制 208
9.5 加料順序、加料時間和加料的間隔時間 210
9.6 溫度的控制 215
9.7 后處理過程中減少雜質(zhì)的產(chǎn)生 216
9.8 氫化過程中的影響因素 217
9.9 實驗的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計 218
9.10 反應(yīng)動力學(xué) 220
9.11 其他加料工藝或連續(xù)工藝 221
9.12 展望 222
參考文獻 223

第10章 金屬有機反應(yīng)的優(yōu)化 226
10.1 引言 226
10.2 化學(xué)活化改進反應(yīng)條件 231
10.3 盡量減少副反應(yīng)的操作 232
10.4 雜質(zhì)的影響 237
10.5 非均相反應(yīng)的考察 243
10.6 展望和總結(jié) 244
參考文獻 246

第11章 后處理 253
11.1 引言 253
11.2 反應(yīng)的淬滅 254
11.3 萃取 263
11.4 活性炭及其他吸附劑 270
11.5 過濾去除雜質(zhì) 271
11.6 去除金屬鹽類和金屬 272
11.7 生物催化反應(yīng)的淬滅和后處理 277
11.8 色譜法 278
11.9 后處理的展望 280
參考文獻 281

第12章 結(jié)晶與純化 285
12.1 引言 285
12.2 緩慢施加結(jié)晶驅(qū)動力——晶種 290
12.3 冷卻結(jié)晶 291
12.4 濃縮結(jié)晶 293
12.5 添加反溶劑結(jié)晶 293
12.6 反應(yīng)結(jié)晶 294
12.7 處理和分離水溶性產(chǎn)物 300
12.8 晶型 302
12.9 對映異構(gòu)體結(jié)晶的處理 307
12.10 工業(yè)結(jié)晶指南 308
12.11 展望 309
參考文獻 311

第13章 終產(chǎn)物的形式及雜質(zhì) 315
13.1 引言 315
13.2 原料藥中理化性質(zhì)的注意事項與終產(chǎn)物形式的選擇 318
13.3 原料藥中雜質(zhì)的注意事項 324
13.4 基因毒性雜質(zhì) 327
13.5 藥用物質(zhì)的穩(wěn)定性 335
13.6 總結(jié)與展望 337
參考文獻 337

第14章 連續(xù)操作 343
14.1 引言 343
14.2 微反應(yīng)器及工藝放大使用的小內(nèi)徑管式反應(yīng)器 346
14.3 使用管式反應(yīng)器或大內(nèi)徑反應(yīng)器進行的連續(xù)操作 349
14.4 總結(jié)與展望 353
參考文獻 354

第15章 以簡單性及耐用性為目標(biāo)的工藝優(yōu)化 359
15.1 引言 359
15.2 物料平衡的重要性 363
15.3 技術(shù)轉(zhuǎn)移操作的文案工作 363
15.4 工藝優(yōu)化的案例 365
15.5 總結(jié)與展望 370
參考文獻 371

第16章 工藝驗證與實施 372
16.1 引言 372
16.2 工藝過程實施的實驗室研究 374
16.3 中試和生產(chǎn)前的研究工作 375
16.4 工藝實施過程中的工作 379
16.5 設(shè)備的清潔和除水 380
16.6 工藝實施后的后續(xù)工作 380
16.7 外包管理 381
16.8 總結(jié)與展望 382
參考文獻 383

第17章 故障排除 385
17.1 引言 385
17.2 展望 388
參考文獻 389